Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine als een aanvulling op de insulinebehandeling bij proefpersonen met diabetes mellitus type 1 * Onderzoek twee

Diabetes mellitus type 1 (T1DM) is een ernstige chronische aandoening die leidt
tot de vernietiging van insulineproducerende pancreas *-cellen. T1DM
vertegenwoordigt ongeveer 5-10% van alle gevallen van diabetes wereldwijd, en
de incidentie blijft stijgen. Patiënten met T1DM hebben levenslange
insulinetherapie nodig omdat ze geen endogene insuline aanmaken. De
insulinebehoefte bij deze deelnemers variëert sterk en hangt af van
verschillende factoren waaronder lichaamsgewicht, activiteitenniveau en
voedselinname.
Mensen met T1DM moeten evenwicht houden tussen het doel van glykemische
controle op de lange termijn en het verminderen van de complicaties die horen
bij de dagelijkse uitdagingen van hun insulinetherapie. De grootste beperkende
factor voor het herstellen van normoglycemie is insulinegerelateerde
hypoglykemie. Helaas wijzen recente gegevens erop dat hypoglykemie een voorval
is dat vaak voorkomt, waarbij 11,8% van de deelnemers in een klinisch
registeronderzoek in de afgelopen 12 maanden ten minste één episode van
ernstige hypoglykemie ervoer die leidde tot een toeval of verlies van
bewustzijn. Het optreden van ernstige hypoglykemie bleek niet gerelateerd te
zijn aan hemoglobine A1C (HbA1c). Het risico van terugkerende hypoglykemische
episodes bij T1DM kan echter worden gerelateerd aan de mate van glykemische
variabiliteit, hetgeen suggereert dat het verminderen van de schommelingen in
glucose bij deze populatie van belang kunnen zijn.
Dit fase 3-onderzoek is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van
dapagliflozine 5 mg en 10 mg te evalueren als toegevoegde insulinetherapie bij
deelnemers met T1DM en onvoldoende glykemische controle.
Dapagliflozine is een stabiele, competitieve, reversibele, zeer selectieve en
oraal actieve remmer van natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT-2), de
voornaamste transporter die verantwoordelijk is voor renale reabsorptie van
glucose. Dapagliflozine is recentelijk goedgekeurd voor de behandeling van
diabetes mellitus type 2 (T2DM).
Het werkingsmechanisme (MOA) voor dapagliflozine verschilt van en vormt een
aanvulling op de mechanismen van bestaande geneesmiddelen in
geneesmiddelenklassen voor T2DM, resulterend in de directe en insuline
onafhankelijke verwijdering van glucose door de nier. Bovendien minimaliseert
het zeer selectieve karakter van dapagliflozine het risico op niet-gerichte
effecten (d.w.z. niet gericht op de nieren), omdat SGLT 2 haast uitsluitend in
de nieren tot uitdrukking komt. Daarom zijn geen effecten waargenomen op
glucose en/of ander koolhydraattransport of absorptie in andere organen zoals
de darmen, en worden er geen andere transporters beïnvloed. Als zodanig biedt
dapagliflozine een belangrijke bijkomende strategie bij de verbetering van
glykemische controle als aanvulling op insuline bij patiënten met T1DM.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van dit onderzoek is om de verandering in baseline van
HbA1c na 24 weken dubbelblinde behandeling met dapagliflozine 5 mg of 10 mg
plus instelbare insuline versus placebo plus instelbare insuline.
Secundaire doelstellingen:
Effectiviteit
* Het vergelijken van de procentuele verandering ten opzichte van baseline in
de totale dagelijkse insulinedosis met dapagliflozine 5 mg of 10 mg plus
instelbare insuline versus placebo met instelbare insuline na 24 weken
dubbelblinde behandeling
* Het vergelijken van de procentuele verandering ten opzichte van baseline in
lichaamsgewicht met dapagliflozine 5 mg of 10 mg plus instelbare insuline
versus placebo met instelbare insuline na 24 weken dubbelblinde behandeling
* Het vergelijken van de procentuele verandering ten opzichte van baseline in
de gemiddelde 24-uurs glucosewaarden verkregen uit Continue Glucosemonitoring
(CGM) met dapagliflozine 5 mg of 10 mg plus instelbare insuline versus placebo
met instelbare insuline na 24 weken dubbelblinde behandeling
* Het vergelijken van de procentuele verandering ten opzichte van baseline in
gemiddelde amplitude van glykemische excursies (MAGE: mean amplitude of glucose
excursion) van 24 uurs glucosewaarden verkregen uit CGM met dapagliflozine 5 mg
of 10 mg plus instelbare insuline versus placebo met instelbare insuline na 24
weken dubbelblinde behandeling
* Het vergelijken van de procentuele verandering ten opzichte van baseline in
het percentage 24-uurs glucosewaarden verkregen uit CGM dat valt binnen het
doelbereik van > 70 mg/dl en * 180 mg/dl met dapagliflozine 5 mg of 10 mg plus
instelbare insuline versus placebo met instelbare insuline na 24 weken
dubbelblinde behandeling
* Het vergelijken van dapagliflozine 5 mg of 10 mg plus instelbare insuline
versus placebo met instelbare insuline voor het deel deelnemers dat een
HbA1c-reductie bereikte vanaf baseline tot het bezoek in week 24 * 0,5% zonder
ernstige hypoglykemische voorvallen

Dit onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, drie-armig,
parallelgegroepeerd, multicenter onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van
dapagliflozine te evalueren, wanneer toegevoegd aan voortdurende
insulinetherapie, bij deelnemers met T1DM en onvoldoende glykemische controle.
In dit onderzoek worden ongeveer 768 deelnemers gerandomiseerd. Vanwege de
wettelijke vereisten worden er naar verwachting ongeveer 160 deelnemers (van de
768 deelnemers) opgenomen uit Japan.
Potentiële deelnemers worden beoordeeld naar geschiktheidscriteria bij het
screeningsbezoek. Geschikte deelnemers gaan een 8 weekse voorbereidingsperiode
in om de behandeling van hun diabetes te optimaliseren op basis van individuele
uitdagingen ten aanzien van glykemische controle (met inbegrip van
hyperglykemie, hypoglykemie, grillige eet-/bewegingspatronen, zoals
gedefinieerd door de onderzoeker) en om de veranderlijkheid te beoordelen in
bloedglucoseprofielen en de frequentie van hypoglykemische episoden bij
baseline. Er wordt tijdens de voorbereidingsperiode geen placebo of
onderzoeksmiddel verstrekt. Op dag 1 worden deelnemers die voldoen aan alle
protocolspecifieke inschrijvings en randomisatiecriteria gerandomiseerd naar
één van de 3 geblindeerde behandelingsarmen (dapagliflozine 5 mg eenmaal daags
(QD), dapagliflozine 10 mg QD of placebo QD in een 1:1:1-ratio. Randomisatie
vindt gestratificeerd plaats om een gelijke vertegenwoordiging over alle
behandelinggroepen te bewerkstelligen door het volgende: 1) huidig gebruik van
CGM (dit heeft betrekking op een ongeblindeerd/persoonlijk hulpmiddel dat reeds
in gebruik was voordat het geblindeerde hulpmiddel als onderdeel van het
onderzoek werd gebruikt en wordt gecategoriseerd als ja vs. nee); 2) methode
van insulinetoediening bij baseline (meerdere dagelijkse injecties (MDI) vs.
continue subcutane insuline-infusie (CSII); en 3) baseline
A1C * 7,5% en < 9,0% vs. * 9,0% en * 10,7%.
Deelnemers krijgen dapagliflozine 5 mg QD, 10 mg QD of placebo QD gedurende 24
weken, gevolgd door een 28 weekse deelnemers- en centrumgeblindeerde
langetermijnbehandelingsperiode. Naast de onderzoeksmiddelen worden deelnemers
behandeld met MDI (drie of meer injecties basale en prandiale insuline per dag)
of CSII. Het wordt aanbevolen dat deelnemers hun dagelijkse insulinedosis
verlagen met 20% voor zowel basale insuline als bolusinsuline na de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel op dag 1, om het risico op hypoglykemie te
verminderen, hoewel het in sommige gevallen nodig is de insuline te verlagen
(voornamelijk basale insuline) voordat het onderzoeksmiddel wordt toegediend.
Het is ter beoordeling van de onderzoeker om de mate vast te stellen waarmee de
insulinedoses worden verlaagd. Gedurende het onderzoek (vanaf de start van de
voorbereidingsperiode tot het einde van de langetermijnbehandelingsperiode) kan
in voorkomende gevallen de insulinedosis worden aangepast die past bij goede
medische praktijken in overeenstemming met SMBG-waarden, plaatselijke
begeleiding en individuele omstandigheden. Deelnemers zullen nauwlettend worden
gevolgd met betrekking tot veiligheidsparameters, waaronder vitale functies,
veiligheidslaboratoriumtests, ECG*s en bijwerkingen.

Deelnemers die voldoen aan alle protocolspecifieke inschrijvings en randomisatiecriteria gerandomiseerd naar één van de 3 geblindeerde behandelingsarmen (dapagliflozine 5 mg eenmaal daags (QD), dapagliflozine 10 mg QD of placebo QD in een 1:1:1-ratio. Deelnemers krijgen dapagliflozine 5 mg QD, 10 mg QD of placebo QD gedurende 24 weken, gevolgd door een 28 weekse deelnemers- en centrumgeblindeerde langetermijnbehandelingsperiode.

See section E9.