PRIMAIRE DOELSTELLING De primaire doelstelling van dit onderzoek is: het evalueren van het effect van een behandeling met ALN-PCSSC op de LDL-C-waarden op Dag 180. SECUNDAIRE DOELSTELLINGENDe secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn: het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Arteriosclerose, stenose, vaatinsufficiëntie en necrose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Te bepalen parameters zijn o.a.: totaal cholesterol (TC), triglyceriden, LDL-C,
hoge dichtheid lipoproteïne cholesterol (HDLc), niet-HDL-C, zeer lage dichtheid
lipoproteïne (VLDL), apolipoproteïne A1 (Apo-AI), apolipoproteïne B (Apo-B),
lipoproteïne(a) [Lp(a)], C-reactieve proteïne (CRP) en PCSK9.
Secundaire uitkomstmaten
N/A
Achtergrond van het onderzoek
Het onderzoeksmiddel ALN-PCSSC is een vorm van RNA (ribonucleïnezuur) dat de
productie van een eiwit, genaamd PCSK9, blokkeert. Dit eiwit is
verantwoordelijk voor het reguleren van de LDL-C-waarden in het bloed. Bij
zowel dieren als mensen is aangetoond dat verlaging van het PCSK9-gehalte in
het bloed leidt tot lagere LDL-C-waarden in het bloed.
LDL-C staat ook bekend als "slecht cholesterol" omdat dit het type cholesterol
is dat een ziekte van de bloedvaten, genaamd atherosclerose, veroorzaakt.
Atherosclerose ontstaat wanneer te veel cholesterol afzetting van plaque op de
wanden van slagaders (en aders) veroorzaakt. Deze plaque kan ertoe leiden dat
slagaders nauwer worden of verstopt raken. Een ziekte in de bloedvaten die het
hart van bloed voorzien, kan leiden tot hartaanvallen. In de hersenen kan het
beroertes veroorzaken. In de benen kan het pijn en niet-helende wonden
veroorzaken. Gebleken is dat het verlagen van cholesterol door
leefstijlaanpassingen (bijv. stoppen met roken en gezonder eten) of met
geneesmiddelen (bijv. statines) leidt tot een daling van het aantal beroertes
en hartaanvallen. Maar niet alle patiënten kunnen adequaat worden behandeld.
Daarom is er - zelfs met de op dit moment beschikbare geneesmiddelen - behoefte
aan nieuwe geneesmiddelen.
Dit geneesmiddel is bedoeld voor gebruik bij patiënten met atherosclerotische
hartziekte, of mensen die het risico lopen om deze ziekte te krijgen omdat zij
een familiegeschiedenis hebben van deze ziekte of een andere ziekte zoals
diabetes.
Doel van het onderzoek
PRIMAIRE DOELSTELLING
De primaire doelstelling van dit onderzoek is: het evalueren van het effect van
een behandeling met ALN-PCSSC op de LDL-C-waarden op Dag 180.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn: het evalueren van het
effect van ALN-PCSSC op het volgende:
* LDL-C-niveaus op Dag 90
* LDL-C-waarden op andere tijdstippen
* het PCSK9-gehalte in de loop van de tijd
* andere lipiden, lipoproteïnen, apolipoproteïnen
* het percentage proefpersonen dat verschillende wereldwijde lipiderichtlijnen
bereikt
* individuele responsiviteit op verschillende doses
* duur van lipide-verlagend effect van verschillende doses
* het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van ALN-PCSSC
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN
Het verzamelen/evalueren van het effect van ALN-PCSSC op de volgende:
* Cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen zoals CV overlijden, niet-fataal
myocardinfarct (MI), gereanimeerde hartstilstand en niet-fatale beroerte
(ischemisch en hemorragisch)
* Evaluatie van anti-drug antilichamen (ADA) voor het onderzoeksproduct
Onderzoeksopzet
Dit fase II onderzoek is placebogecontroleerd, dubbelblind en gerandomiseerd.
Dat betekent dat zowel de proefpersonen als de studie arts weten niet of zij de
onderzoeksmedicatie of placebo krijgen en in welke dosering. Het onderzoek
wordt uitgevoerd bij proefpersonen met atherosclerose (slagaderziekte) en
proefpersonen met verhoogd risico op deze aandoening of een andere ziekte als
diabetes.
Alle proefpersonen die aan het onderzoek mogen meedoen en met deelname
instemmen krijgen of het onderzoeksmiddel ALN-PCSSC of placebo (een injectie
die geen medicatie of andere werkzame stof bevat) . Proefpersonen worden
ingedeeld in een groep die een enkele dosis krijgt (een of twee injecties op
Dag 1) of twee doseringen (een injectie op dag 1 en een injectie op dag 90).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle proefpersonen die aan het onderzoek mogen meedoen en instemmen met deelname zullen ALN-PCSSC of placebo ontvangen. Of proefpersonen een of twee injecties krijgen, hangt af van welke groep zij worden ingedeeld: - Enkele dosis (een of twee injecties op dag 1) - Twee doseringen (een injectie op dag 1 en een op dag 90)
Inschatting van belasting en risico
Zoals bij elke experimentele behandeling kunnen bijwerkingen (ongewenste
voorvallen) niet nauwkeurig worden voorspeld en kunnen er onverwachte
bijwerkingen optreden.
ALN-PCSSC is echter al eerder getest bij mensen en bleek over het algemeen
veilig en goed verdraagbaar bij de proefpersonen bij wie het tot nu toe is
getest. Andere geneesmiddelen van hetzelfde type als het geneesmiddel dat in
dit huidige onderzoek wordt gebruikt, bleken ook veilig en goed verdraagbaar
bij menselijke proefpersonen. Bovendien is ALN-PCSSC ook eerder getest bij
dieren en daarbij kwamen geen significante veiligheidsbevindingen aan het
licht.
In het vorige onderzoek met gezonde vrijwilligers kregen 51 proefpersonen een
eenmalige dosis of meervoudige doses ALN-PCSSC. In dit onderzoek werd het
geneesmiddel goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen. De meest voorkomende
bijwerkingen bij mensen die één dosis kregen, waren hoest, nasofaryngitis
(verkoudheidachtige symptomen), musculoskeletale (spier en bot) pijn en
huiduitslag. Er trad één milde lokale reactie op de injectieplaats op bij een
dosis ALN-PCSSC die hoger was dan de geplande doses voor dit onderzoek. De
meest voorkomende bijwerkingen bij proefpersonen die meer dan één dosis
ALN-PCSSC kregen, waren hoofdpijn, rugpijn, diarree en misselijkheid. Drie
proefpersonen hadden milde, lokale reacties op de plaats waar ze de injectie
kregen. De totale dosis die in het vorige onderzoek werd gegeven, was hoger dan
de totale dosis die patiënten in dit onderzoek zullen krijgen.
Andere bijwerkingen waren indigestie, virusinfectie van de bovenste luchtwegen
(gewone verkoudheid) en duizeligheid. Vanwege de beperkte hoeveelheid gegevens
die tot nu toe is verzameld, is niet met zekerheid te zeggen of deze
bijwerkingen wel of niet gerelateerd zijn aan ALN-PCSSC. Er waren geen
significante afwijkingen in bloeddruk, hartslag, ECG's en lever- en niertesten.
Eén proefpersoon had een afwijkend levertestresultaat, maar de resultaten van
andere vergelijkbare levertesten waren allemaal in orde en de testresultaten
werden weer normaal nadat de proefpersoon was gestopt met het onderzoeksmiddel
en andere geneesmiddelen.
Reacties op de injectie
ALN-PCSSC wordt onder de huid (subcutaan) in de buik toegediend en net zoals
bij elke injectie die onder de huid wordt toegediend, kunnen patiënten een
reactie krijgen op de plaats van de injectie. Ze kunnen last krijgen van pijn,
gevoeligheid, roodheid, zwelling, jeuk, vorming van zweren,
huidkleurveranderingen en andere reacties rond een injectieplaats. Tijdens het
onderzoek zal het onderzoekspersoneel de injectieplaats controleren op
eventuele reacties.
Allergische reacties
Er is een kleine kans dat ALN-PCSSC (net zoals elk geneesmiddel) een
allergische reactie veroorzaakt, die in sommige gevallen ernstig kan zijn - ook
wel bekend als een anafylactische reactie. Deze anafylactische reactie kan
gepaard gaan met plotselinge kortademigheid, een verminderd bewustzijn en
huiduitslag. Een spoedbehandeling kan dan nodig zijn. Anafylactische reacties
zijn niet gezien bij dieren die ALN-PCSSC kregen of in klinische onderzoeken
waarin mensen geneesmiddelen kregen die vergelijkbaar zijn met het
onderzoeksmiddel dat in dit onderzoek wordt gebruikt.
Risico's die gepaard gaan met bloedafnames
Er is een risico op gering ongemak, een bloeduitstorting, een bloeding, een
zwelling of (in zeldzame gevallen) een infectie op de plaats waar de naald in
de huid wordt geprikt om het bloed af te nemen.
Risico's die gepaard gaan met de placebo
De placebo wordt subcutaan geïnjecteerd in hoeveelheden die gelijk zijn aan de
hoeveelheden die van het actieve onderzoeksmiddel worden geïnjecteerd (van 0,5
ml tot 2,5 ml). Er worden geen bijwerkingen verwacht, maar net zoals met elke
injectie die onder de huid wordt gegeven, kunt u een reactie krijgen op de
plaats van de injectie.
Risico's in verband met de ECG
Huidirritatie komt zelden voor, maar zou tijdens een ECG kunnen optreden als
gevolg van de gebruikte elektroden of gel.
Risico's in verband met vasten
Vasten kan duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen veroorzaken.
Risico*s voor de voortplanting
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kunnen niet meedoen aan dit
onderzoek. Ook mogen vrouwen niet zwanger worden tijdens het onderzoek. Voor
mannen geldt dat hun partner tijdens het onderzoek niet zwanger mag worden.
Informeer uw partner hierover.
Dit onderzoek kan namelijk gevolgen hebben voor een ongeboren kind. Het is niet
bekend welke gevolgen. Het is belangrijk dat u dit vertelt aan uw partner. De
onderzoeker praat met u over geschikte voorbehoedmiddelen.
Wordt u of uw partner tijdens het onderzoek toch zwanger? Laat dit dan direct
weten aan de onderzoeker. De zwangerschap wordt dan extra gecontroleerd en
gemeld aan de opdrachtgever van dit onderzoek.
Publiek
Sylvan Way 8
Parsippany NJ 07054
US
Wetenschappelijk
Sylvan Way 8
Parsippany NJ 07054
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen >18 jaar oud.
2. Voorgeschiedenis van ASCVD of ASCVD-risico-equivalenten (symptomatische atherosclerose, diabetes type 2, familiaire hypercholesterolemie, inclusief proefpersonen bij wie het 10-jarige risico van een cardiovasculaire [CV] gebeurtenis beoordeeld door de Framingham-risicoscore* of equivalent een target LDL-C van < 100 mg/dl heeft).
3. Serum LDL-C *1,8 mmol/l (*70 mg/dl) voor ASCVD-proefpersonen of *2,6 mmol/l (*100 mg/dl) voor ASCVD-risico-equivalente proefpersonen bij screening.
4. Nuchtere triglyceride <4,52 mmol/l (<400 mg/dl) bij screening.
5. Berekende glomerulaire filtratiesnelheid van >30 ml/min door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) met behulp van gestandaardiseerde lokale klinische methodologie.
6. Proefpersonen op statinen dienen een maximaal getolereerde dosis te ontvangen (naar inzicht van de onderzoeker).
7. Proefpersonen op lipidenverlagende therapieën (zoals statine en/of ezetimibe) dienen gedurende *30 dagen vóór screening zonder geplande medicatie- of dosisverandering tijdens deelname aan het onderzoek op een stabiele dosis te staan.
8. Voor aanvang van ongeacht welke onderzoeksgerelateerde procedures bereid en in staat zijn toestemming na ontvangst van informatie te geven en bereid zijn zich te houden aan alle vereiste onderzoeksprocedures.
* Door de Framingham-risicoscore >20 %
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Elke ongecontroleerde of ernstige ziekte of elke medische of chirurgische conditie, die hetzij deelname aan het klinische onderzoek belemmert en/of de proefpersoon een aanzienlijk risico laat lopen (naar het oordeel van de onderzoeker [of afgevaardigde]) wanneer hij/zij deelneemt aan het klinische onderzoek.
2. Een onderliggende bekende ziekte, of chirurgische, lichamelijke of medische conditie die, naar de mening van de onderzoeker (of afgevaardigde) de interpretatie van de klinische onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
3. New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV hartfalen of laatst bekende linker ventriculaire ejectiefractie <30 %.
4. Hartaritmie binnen 3 maanden vóór randomisatie die niet onder controle wordt gebracht door medicatie of via ablatie.
5. Elke voorgeschiedenis van hemorragische beroerte.
6. Major adverse cardiac event binnen 6 maanden vóór randomisatie.
7. Ongecontroleerde ernstige hypertensie: systolische bloeddruk >180 mmHg of diastolische bloeddruk >110 mmHg vóór randomisatie ondanks behandeling met antihypertensiva.
8. Slecht onder controle gehouden diabetes type 2, d.w.z. geglyceerde hemoglobine A1c (HbA1c) >10,0 % vóór randomisatie.
9. Actieve leverziekte gedefinieerd als elke bekende huidige infectieuze, neoplastische of metabole pathologie van de lever of onverklaarde alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT), verhoging >2x de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) of verhoging van totaal bilirubine >1,5x ULN bij screening, bevestigd door middel van een herhaalde meting met een tussenpoos van ten minste 1 week.
10. Ernstige comorbide ziekte waarbij de levensverwachting van de proefpersoon korter is dan de duur van de trial (bijv. acute systemische infectie, kanker of andere ernstige ziekten). Dit omvat alle kankertypes met uitzondering van behandeld basaalcelcarcinoom die >5 jaar vóór screening is opgetreden.
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of die kinderen kunnen krijgen en niet bereid zijn ten minste twee anticonceptiemethoden te gebruiken (orale anticonceptiva, barrièremethoden, goedgekeurd anticonceptie-implantaat, langdurige injecteerbare anticonceptie, spiraaltje of tubaligatie) **. Vrouwen die >2 jaar postmenopauzaal zijn als gedefinieerd als *1 jaar sinds de laatste menstruatie EN indien <55 jaar oud met een negatieve zwangerschapstest binnen 24 uur vóór randomisatie of chirurgisch steriel zijn uitgesloten van deze exclusie.
12. Mannen die niet bereid zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode een acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. condoom met spermicide).
13. Bekende voorgeschiedenis van alcohol- en/of drugsmisbruik in de afgelopen 5 jaar.
14. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen of -hulpmiddelen binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden, om het even welke langer is.
15. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen of -hulpmiddelen in de loop van het onderzoek.
16. Elke conditie die volgens de onderzoeker de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, zoals, maar niet beperkt tot:
a. Ongeschikt voor dit onderzoek, waaronder proefpersonen die niet met de onderzoeker kunnen communiceren of meewerken.
b. Niet in staat zijn de protocolvereisten, instructies en beperkingen in verband met het onderzoek, de aard, omvang en mogelijke consequenties van het onderzoek te begrijpen (inclusief proefpersonen van wie de medewerking twijfelachtig is als gevolg van drugsmisbruik of alcoholverslaving).
c. Het niet waarschijnlijk is dat zij zich houden aan de protocolvereisten, instructies en beperkingen in verband met het onderzoek (bijv. onwillige houding, niet in staat zijn terug te komen voor follow-up bezoeken en onwaarschijnlijke voltooiing van het onderzoek).
d. Het hebben van een medische of chirurgische conditie, waardoor de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker een verhoogd risico zou lopen door deelname aan het onderzoek.
e. Betrokken bij, of een verwante van, iemand die direct betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.
f. Elke bekende cognitieve stoornis (bijv. de ziekte van Alzheimer).
17. Eerdere of momentele behandeling (binnen 90 dagen van screening) met monoklonale antilichamen gericht op PCSK9.
** Voor de gehele duur van het onderzoek
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003772-74-NL |
| CCMO | NL55290.000.15 |