Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase 2-onderzoek met parallelle groepen ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van NGM282, toegediend gedurende 12 weken bij patiënten met Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC)

Inclusiecriteria
Patiënten die voldoen aan de volgende criteria kunnen worden opgenomen in het onderzoek:
1. Mannen en vrouwen tussen de 18 en 75 jaar oud, die in staat zijn om de instructies te begrijpen en de onderzoeksprocedures op te volgen, en die bereid zijn om een toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen.;2. Bevestigde diagnose van PSC op basis van twee van de volgende drie criteria:
a. Historisch bewijs van een verhoogde ALP > ULN, van eender welk laboratorium
b. Leverbiopsie komt overeen met PSC
Patienten met small-duct PSC op leverbiopsie moeten gelijktijdig gediagnosticeerd zijn met IBD
c. Abnormale cholangiografie die overeenkomt met PSC, gemeten via MRCP, ERCP of percutane transhepatische cholangiografie;3. Proefpersonen moeten bepaalde aanvullende laboratoriumparameters in gespecificeerde bereiken hebben bij screening, als volgt:
a. ALP > 1,5 × ULN
b. Totaal bilirubine <= 2,5 mg/dL
c. ALT en AST < 5 × ULN
d. Serum creatinine < 2 mg/dL of creatinineklaring > 60 mL/min via Cockroft-Gault-berekening
e. Bloedplaatjes < 100 K/uL
f. International Normalized Ratio (INR) <= 1,3 (bij afwezigheid van warfarine of andere antistollingstherapie)
g. Koolhydraat antigeen 19-9 (CA19-9) <= 130 U/mL
Patienten met een CA 19-9 > 130 U/mL mogen geincludeerd worden als ze twee resultaten hebben die minimaal 4 weken, maximaal 1 jaar van elkaar gescheiden, en niet meer dan 50 U/mL van elkaar verschillen.;4. Patiënten die ursodeoxycholzuur (UDCA) gebruiken mogen ingeschreven worden als ze voldoen aan de volgende criteria:
a. Totale dagelijkse dosis van < 27 mg/kg/dag
b. Minimaal 12 weken behandeling
c. Geen significante dosisveranderingen in de 8 weken voorafgaand aan screening
d. Minimale uitwasperiode van 12 weken voorafgaand aan screening indien gestopt wordt met UDCA;5. Patiënten met concomitante IBD mogen ingeschreven worden als ze voldoen aan de volgende criteria:
a. Colonoscopie binnen 12 maanden voorafgaand aan screening zonder aanwijzing van dysplasie
b. Geen episode van IBD exacerbatie of IBD exacerbatie-gerelateerde bloederige diarree of aanwijzingen van een exacerbatie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening en tot en met Dag 1
c. Stabiele doses biologische behandelingen, immunosuppressieve of systemische corticosteroïden (< 10 mg/dag) gedurende > 12 weken voorafgaand aan screening en tot en met Dag 1
Vedolizumab is een uitgesloten biologische behandeling;6. Vrouwelijke patiënten komen in aanmerking voor het onderzoek als ze voldoen aan de volgende criteria:
a. Niet zwanger of borstvoeding gevend
b. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, gedefinieerd als vrouwen die een
hysterectomie of bilaterale oöforectomie gehad hebben, medisch gedocumenteerd ovariumfalen hebben of die gedocumenteerd postmenopauzaal zijn (follikelstimulerend hormoon
> 40 mIU/mL);OF;Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, gedefinieerd als vrouwen < 55 jaar oud met
2 jaar amenorroe die voldoen aan beide volgende criteria:
i. Zowel een negatieve zwangerschapstest met serum bij screening als een negatieve zwangerschapstest met urine voorafgaand aan randomisatie
ii. Correct en consequent gebruik van een van de volgende anticonceptiemethoden en daarbij een mannelijke partner die condooms gebruikt vanaf screening tot en met 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel:
1. hormonale anticonceptiemiddelen
2. spiraaltje met een faalpercentage van < 1% per jaar
3. cervixkapje of pessarium met spermicide
4. sterilisatie door tubaligatie
5. vasectomie bij de mannelijke partner;7. Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het correcte en consequente gebruik van condooms in combinatie met een van de bovengenoemde anticonceptiemethoden, vanaf de datum van toestemming tot en met 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.;8. Proefpersonen moeten in staat zijn om zich te houden aan de instructies voor subcutane zelftoediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van procedures te voltooien.

Exclusiecriteria
Mogelijke proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek bij aanwezigheid van een van de volgende condities:;1. Klinisch significante acute of chronische leverziekte of een andere etiologie dan PSC.
a. Patiënten met stabiel behandelde, overlappende PSC en auto-immuun hepatitis (AIH) mogen worden ingeschreven in het onderzoek.
i. Stabiel behandelde, overlappende PSC/AIH wordt gedefinieerd als zijnde op een consistent immunosuppressieve therapie voor minimaal 12 weken, en geen bewijs voor een hepatische exacerbatie gedurende deze periode.;2. Secundaire of IgG4-gerelateerde scleroserende cholangitis;3. Aanwezigheid van een klinisch relevante dominante strictuur op MRCP bij screening.
a. Patiënten met een dominante strictuur kunnen worden ingeschreven als de onderzoeker van mening is dat er geen tekenen zijn op een MRI of cholangiografie die wijzen op cholangiocarcinoom of dat de strictuur niet zal leiden tot significante schommelingen in ALP tijdens screening of tijdens de onderzoeksperiode.
b. Patienten met een dominante strictuur moeten gedurende minimaal 6 maanden voorafgaand aan de screening een bilirubine hebben van <= 2.5 mg/dL.;4. Plaatsing van een stent in het galkanaal of een percutane drain in het galkanaal binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
a. Patienten die ballondilatatie van een strictuur hebben ondergaan mogen, na minimaal 4 weken na deze procedure, ingeschreven worden in het onderzoek;5. Ziektegeschiedenis van, aanwijzingen voor of een sterk vermoeden van cholangiocarcinoom of andere hepatobiliaire maligniteit op basis van beeldvorming, laboratoriumwaarden bij screening en/of klinische symptomen;6. Acute cholangitis binnen 12 weken voorafgaand aan screening en tot en met Dag 1.
a. Chronische antibiotica ter preventie van cholangitis zijn toegestaan in het onderzoek.
b. Intermitterend gebruik van antibiotica als aannemelijke behandeling van cholangitis is toegestaand zolang het buiten het 12 weken window voorafgaand aan de screening gebeurt.;7. Aanwijzingen voor gedecompenseerde cirrose (Child-Pugh B or C) op basis van histologie, relevante medische complicaties of laboratoriumparameters.
a. Patiënten met gecompenseerde cirrose mogen ingeschreven worden in het onderzoek.
b. Patienten met pre-sinusoidale slokdarmspataderen zonder voorgeschiedenis of bewijs van bloeding mogen ingeschreven worden zolang er geen bewijs is voor hepatische decompensatie.;8. Eerdere levertransplantatie;9. Elke contra-indicatie of onmogelijkheid tot het verkrijgen van een screening-MRCP of colonoscopie (alleen bij patiënten met gelijktijdige IBD, indien er geen historische colonoscopie binnen het venster van 12 maanden beschikbaar is);10. Elektrocardiogram (ecg) bij screening met klinisch significante afwijkingen zoals
vastgesteld door de onderzoeker;11. Positief getest op HBsAg, HCV-RNA of anti-HIV;12. Voorgeschiedenis van gediagnosticeerde of behandelde maligniteit in de afgelopen 2 jaar (recent gelokaliseerde behandeling van squameuze of niet-invasieve basaalcelhuidkankers is toegestaan; cervicaal carcinoom in situ is toegestaan indien op de juiste manier behandeld voorafgaand aan screening); proefpersonen die onderzocht worden op maligniteit komen niet in aanmerking. ;13. Klinisch relevant drugs- of alcoholgebruik binnen 12 maanden voorafgaand aan screening. Een positieve screening op drugs is een reden voor uitsluiting van de proefpersoon, tenzij dit verklaard kan worden door een voorgeschreven medicatie.;14. Gebruik van verboden concomitante geneesmiddelen zoals beschreven in paragraaf 5.7 binnen 4 weken voorafgaand aan de visite op Dag 1;15. Patiënten met ernstige allergische of anafylactische reacties op recombinante therapeutische proteïnen, fusieproteïnen of chimerische, humane of gehumaniseerde antilichamen;16. Deelname aan een onderzoek naar een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of
vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan screening;17. Historische of klinisch significante instabiele of onbehandelde ziekte of andere ernstige
medische aandoening die kan interfereren met de behandeling en beoordeling van proefpersonen of naleving van het protocol;18. Een acute of chronische aandoening of andere ziekte die naar het oordeel van de
onderzoeker de mogelijkheid van de patiënt om aan dit klinische onderzoek deel te nemen en/of het te voltooien zou beperken;19. Aanwezigheid van andere omstandigheden (bv. geografisch of sociaal), werkelijk of geprojecteerd, die naar het oordeel van de onderzoeker een beperking zouden kunnen vormen voor de deelname van de patiënt voor de duur van het onderzoek;20. Dienstverband bij NGM, een deelnemend gecontracteerd onderzoeksbureau (CRO) of de onderzoekslocatie (vast contract, tijdelijk contract of aangestelde persoon die verantwoordelijk is voor het uitvoeren van het onderzoek) of personen die naaste familie van een NGM-medewerker, deelnemend CRO of medewerker van de onderzoekslocatie zijn (waardoor problemen door belangenverstrengeling zouden kunnen ontstaan). Naaste familie wordt gedefinieerd als echtgen(o)t(e), ouder, kind, broer of zus, biologisch dan wel geadopteerd.
De onderzoeker heeft het recht om beoordelingen/procedures te herhalen als hij of zij meent dat er een grote kans bestaat dat de resultaten foutief zijn en de werkelijke waarden van de proefpersoon niet nauwkeurig weerspiegelen. Herhaalde beoordelingen/procedures moeten binnen de screeningsperiode van 6 weken worden uitgevoerd, vóór randomisatie, en een proefpersoon mag slechts één keer opnieuw gescreend worden op deze laboratoriumwaarden.