Multicenter, open-label, eenarmige studie om de lange termijn veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van 10 mg / kg olesoxime bij patiënten met SMA te evalueren

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een autosomaal recessieve neuromusculaire
aandoening klinisch gekenmerkt door progressieve spierzwakte en atrofie. Bij de
meeste patiënten is de ziekte het resultaat van homozygote deletie of mutatie
van het overlevings motor neuron eiwit (SMN) gen SMN1 (Lefebvre 1995).
Klinische ernst is omgekeerd gecorreleerd met SMN2 gen aantal kopieën (Kolb en
Kissel 2011).
SMA leidt tot overwegend proximale spieratrofie en zwakte en potentieel tot
medische complicaties. Er is geen effectieve farmacologische behandeling voor
SMA (Lewelt et al., 2012). De behandeling is ondersteunend aan de doelen om de
kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren en om handicaps te
minimaliseren (Wang et al., 2007).
Olesoxime (RO7090919, cholest 4EN-3-on, oxime), een cholesterol-achtige
verbinding geïdentificeerd door de overlevingsbevorderende activiteit op
trofische factor ontnomen motorische neuronen in kweek. Olesoxime toonde
neuroprotectieve effecten in vier diermodellen van motorische zenuw
degeneratie, evenals anti-nociceptieve en neuroprotectieve effecten in
experimentele modellen van pijnlijke perifere neuropathie veroorzaakt door
diabetes of chemotherapie. Olesoxime bindt aan eiwitten die zijn betrokken bij
de vorming of modulatie van de mitochondriale permeabiliteittransitieporie
complex. Door binding aan deze eiwitten kunnen olesoxime essentiële
mitochondriële functies zoals calcium buffering bewaren bij gestresste
neuronen, waardoor neuronale degeneratie en dood verminderen (Bordet et al.,
2010).
Zeventien klinische Fase 1, 2 en 2/3 studies werden uitgevoerd met olesoxime
waaronder een Fase 2/3 dubbelblinde studie in SMA (Studie TRO19622CLEQ1275-1):
849 gezonde proefpersonen en patiënten zijn blootgesteld aan olesoxime.
Informatie over niet-klinische farmacologie, niet-klinische veiligheid en
klinische ervaring kan worden gevonden in de Olesoxime Investigator's Brochure
(IB).

Hoofddoel:
Het belangrijkste doel van deze open-label, eenarmige studie is om verder te
karakteriseren wat de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid is van
olesoxime in SMA.

Het primaire veiligheidsdoel van deze studie is als volgt:
De veiligheid van olesoxime bij patiënten met SMA te evalueren, met de nadruk
op de aard, de frequentie en de ernst van de bijwerkingen, evenals de effecten
op de laboratoriumwaarden, vitale functies en het elektrocardiogram (ECG)
parameters.

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn als volgt:
De effectiviteit van olesoxime in vergelijking met de natuurlijke geschiedenis
van de ziekte bij patiënten met SMA te evalueren, zoals gemeten door MFM D1 +
D2 en MFM Total scores en HFMS scoren.
De ziekte in verband medische complicaties en procedures olesoxime behandelde
patiënten te vergeleken met de natuurlijke geschiedenis van de ziekte te
beoordelen, gericht op de aard, de frequentie van voorkomen en de ernst.
Het ziekteverloop tussen het laatste bezoek van de studies TRO19622CLEQ1275-1
en TRO19622CLEQ1115-1 en nulmetingin deze studie te evalueren, zoals gemeten
door de motor functionele schalen (bijv MFM) en zoals gemeten door de
natuurlijke aard, de frequentie en de ernst van de medische procedures.

De farmacokinetische (PK) doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt:
De farmacokinetiek van olesoxime in de doelgroep met behulp van Bayesiaanse
feedback analyse op basis van een populatie farmacokinetisch model (waar nodig
en toegestaan door de data) te onderzoeken.

De patiënt gerapporteerde resultaten (PRO) doelstellingen van dit onderzoek
zijn als volgt:
Het vergelijken van de veranderingen in de gezondheid gerelateerde kwaliteit
van leven en de relatie met andere maatregelen van de status van de ziekte
(zoals motoriek schalen), na behandeling met olesoxime versus het natuurlijke
verloop van de ziekte bij patiënten met SMA, zoals gemeten door PedsQL kern, en
neuromusculaire sub -Schalen.
Gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen en economische
modellering uit te voeren met behulp van de EQ-5D-5L.

Mantelzorger gerelateerde uitkomsten doelen:
De experimentele doelen van deze studie zijn als volgt:
De kwaliteit van leven te beoordelen van mantelzorger en om economische
modellering uit te voeren middels het gebruik van Caregiver bron: Werk
Productiviteit en Activity Impairment: Caregiver (WPAI: CG) en Caregiver
generieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Short Form-36
vragenlijst).

De experimentele doelen van deze studie zijn als volgt:
De olesoxime respons op de behandeling van FVC bij patiënten met SMA te
verkennen.
Het percentage van responders bij patiënten met SMA, gedefinieerd als patiënten
die geen daling in MFM scoren te evalueren.
Het effect van SMN2 kopieaantal genen, transcripten en eiwitten betrokken bij
pathologische trajecten van SMA bij patiënten met SMA op de veiligheid,
farmacokinetiek, farmacodynamiek en effectiviteit van Olesoxime te onderzoeken.
De olesoxime respons op de behandeling op niveaus van SMN2 mRNA en SMN eiwit in
het bloed te verkennen.

Dit is een open-label, eenarmige studie om de resulaten over de
verdraagzaamheid, veiligheid en werkzaamheid op lange termijn verder te
evalueren bij patiënten met SMA die eerder deelnamen aan een van de volgende
twee klinische studies:
* Open-label Fase Ib-dosis-gevarieerde, enkelvoudige en meervoudige dosis
studie om de veiligheid en de farmacokinetiek van olesoxime te beoordelen bij
6-25 jaar oude Spinal Motor Atrofie (SMA) patiënten (TRO19622CLEQ1115-1), en
* Fase II / III, multicenter, gerandomiseerde, adaptieve, dubbelblinde,
placebo-gecontroleerde studie naar de veiligheid en werkzaamheid van olesoxime
in 3-25 jaar oud spinale musculaire atrofie (SMA) patiënten
(TRO19622CLEQ1275-1) te beoordelen.

Het onderzoek zal bestaan uit Historische Data Collection, screening, de
behandeling, en de veiligheid van de follow-up periode. Het onderzoek zal
plaatsvinden in ongeveer 23 locaties in 7 landen in Europa. Alle patiënten die
deelnamen aan de hierboven genoemde studies zullen worden uitgenodigd om deel
te nemen aan deze studie. Het maximum aantal patiënten in deze studie wordt 171.

Historische Data Collection
Alle patiënten die deelnamen aan TRO19622CLEQ1115-1 of TRO19622CLEQ1275-1 wordt
gevraagd om medische geschiedenis en informatie van alle relevante medische
procedures die hebben plaatsgevonden tussen het laatste studie bezoek van de
patiënt van TRO19622CLEQ1115-1 of TRO19622CLEQ1275-1 studies en het
screeningsbezoek van deze studie aan te leveren, inclusief:
* Motor Function Assessment met behulp van een SMA gevalideerde motorische
functie schaal, zoals de MFM en HFMS;
* patiënt handicap status als beoordeeld tijdens routinematige klinische
bezoeken, zoals Brooke of Vignos schalen;
* alle gedocumenteerde medische procedures en therapieën met betrekking tot het
natuurlijk beloop van de ziekte SMA volgens het advies van de behandelende
onderzoeker.
Het verzoek om gedetailleerde informatie verstrekking over medische
voorgeschiedenis zal worden gedocumenteerd in een aparte Informed Consent Form
(bijlage 2 in protocol).
Patiënten (of hun wettelijke vertegenwoordigers) die weigeren gedetailleerde
informatie over medische voorgeschiedenis te geven komen nog wel in aanmerking
voor deelname aan de behandelingsfase van de studie.

Olesoxime wordt gegeven als 100 mg / ml orale suspensie. Het geneesmiddel wordt gedurende het onderzoek eenmaal per dag met voedsel in de avond toegediend in een dosis van 10 mg / kg: oraal of via een maagsonde met voedsel. De klinische formulering is een poeder en oplosmiddel voor de bereiding van een orale suspensie. Het geneesmiddel wordt geleverd door Roche. Het uiteindelijke geneesmiddel voor onderzoek (IMP kits) wordt geleverd als een doos met daarin een bruine glazen fles met 7,5 g olesoxime poeder en een amberkleurige glazen fles met sesamolie. Het poeder wordt gevormd bij het eerste gebruik tot een homogene suspensie bestaande uit 100 mg / ml Olesoxime in sesam olie. IMP wordt toegediend in ml in een dosis van 10 mg / kg met geschikte orale apparaten. Voor meer informatie verwijzen wij u naar de Investigator's brochure, de apotheek handleiding en instructie van de patiënt voor gebruik.

Tijdens de klinische ontwikkeling van olesoxime, zijn 849 gezonde vrijwilligers
en patiënten blootgesteld aan dit medicijn. Olesoxime heeft aangetoond dat het
goed wordt verdragen bij alle geteste doseringsregimes waaronder gelijktijdige
toediening van riluzole of beta-interferonen. Tot op heden zijn er geen
risico's geïdentificeerd met olesoxime therapie.
Op basis van gegevens over de werkzaamheid van de voltooide studies en op basis
van de veiligheidsbevindingen die zijn waargenomen tot op heden, is de sponsor
van mening dat de baten-risico balans positief is voor de voortzetting van het
programma met olesoxime.