Een fase 2, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van BMS-931699 tegenover placebo tegen een achtergrond van beperkte standaardzorg bij de behandeling van proefpersonen met actieve systemische lupus erythematosus

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een progressieve auto-immuunziekte die
als kenmerk heeft dat meerdere organen en weefsels betrokken zijn bij het
ziekteproces. De ziekte ontstaat wanneer antilichamen van de patiënt, die
worden geproduceerd door type B-immuuncellen, ten onrechte de eigen
lichaamscellen gaan aanvallen. SLE leidt tot het ontstaan van orgaanschade, met
als gevolg een toename van de morbiditeit en de mortaliteit. De incidentie van
SLE in Europa wordt geschat op 3,3 tot 5,0 per 100.000 personen.
Op dit moment worden patiënten met SLE behandeld met antimalariamiddelen,
corticosteroïden (zoals oraal prednison) en immunosuppressieve geneesmiddelen.
Hoewel corticosteroïden en immunosuppressieve geneesmiddelen in de regel
effectief zijn voor het tijdelijk beheersen van plotselinge verergeringen en
progressie van de ziekte leiden de afnemende werkzaamheid en de ernstige
bijwerkingen er toe dat ze niet gedurende een lange periode kunnen worden
gebruikt. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID*s) worden
gebruikt om de minder ernstige verschijnselen van SLE onder controle te houden,
maar deze middelen kunnen gecontraïndiceerd zijn voor gebruik bij SLE-patiënten
met een ernstige aantasting van de nieren.
Gedurende de afgelopen 50 jaar is slechts één nieuwe behandeling van SLE
goedgekeurd, en er is dan ook dringend behoefte aan nieuwe therapieën waarmee
SLE effectief kan worden behandeld.
BMS 931699 is een anti-humaan CD28 receptor-antagonist domein antilichaam
(dAb). Het remt de interactie van CD80 en CD86 met CD28. CD28 is de
belangrijkste co-stimulerende T-cel-receptor. Interferentie met deze route
leidt tot inhibitie van de werking van de T-cellen, waardoor BMS-931699
potentieel een nieuwe behandeling kan vormen voor auto-immuunziekten, waaronder
SLE.
Deze fase 2-studie is noodzakelijk voor de verdere ontwikkeling van BMS-931699.
De verzamelde gegevens zullen worden gebruikt om de veiligheid en werkzaamheid
van de vier behandelschema*s te evalueren (1,25 mg om de week, 5 mg om de week,
12,5 mg om de twee weken en 12,5 mg wekelijks).

Het primaire doel van dit onderzoek is bepalen of een behandeling met
BMS-931699 de ziekteactiviteit van systemische lupus erythematosus (SLE) kan
verminderen. Hiervoor zal worden nagegaan welk gedeelte van de BICLA-responders
een verbetering van de ziekteactiviteit toont volgens de BILAG in alle acht
betrokken lichaamssystemen zonder verslechtering van de BILAG-index of andere
indices van de ziekteactiviteit, en zonder dat op enig tijdstip de behandeling
faalt.

Dit is een geblindeerd, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek. Het
onderzoek zal bestaan uit een korte periode (Deel 1 en Deel 2), en een
langdurige verlengperiode.
Tijdens de korte onderzoeksperiode zullen de patiënten worden gerandomiseerd
voor een van de 5 groepen die worden behandeld met BMS-931699 of met een
placebo, die er precies zo uitziet als BMS-931699:
- 1,25 mg om de week
- 5 mg om de week
- 12,5 mg om de week
- 12,5 mg elke week
- Placebo
Er zullen in totaal 350 patiënten worden toegelaten tot de korte
behandelperiode. De patiënten zullen worden gerandomiseerd op een 1:1:1:1:1
basis, zodat de kans dat iemand het werkzame middel krijgt 80% is, en de kans
om een placebo te krijgen 20%.
Wanneer in totaal 30-50 patiënten de 4 weken durende behandeling hebben
voltooid zal een interimanalyse worden uitgevoerd (Deel 1). Als uit de
interimanalyse blijkt dat de veiligheid en de mate van immunosuppressie
(gemeten door de mate van receptorbezetting te bepalen) acceptabel zijn zal de
inclusie worden voortgezet tot ongeveer 70 patiënten per arm zijn behandeld
(Deel 2). Er zal een Deel 2-interimanalyse van de effectiviteit plaatsvinden
wanneer ongeveer 30 patiënten per arm gedurende 12 weken zijn behandeld, of de
behandeling is gestaakt. De resultaten van de interimanalyses van Deel 1 en
Deel 2 kunnen leiden tot aanpassing van de behandelarm.
Na een behandeling van 24 weken kan de patiënt in aanmerking komen voor het
blijven ontvangen van BMS-913699 als onderdeel van de verlengde behandelfase
(Long Term Extension, LTE). Als een patiënt voortijdig de behandeling staakt of
niet overgaat naar de LTE zal hij/zij gedurende 6 weken na afloop van de
laatste behandeling onder controle blijven.
De LTE blijft geblindeerd maar er zal geen placebo-arm meer zijn. Patiënten die
in Deel 1 waren toegewezen aan een behandeling met het actieve middel zullen
dezelfde medicatie blijven ontvangen. Patiënten die waren ingedeeld in de
placebogroep zullen opnieuw worden gerandomiseerd voor een van de actieve
behandelarmen met BMS-931699. Het is mogelijk dat, afhankelijk van de
interimanalyse, tijdens de LTE een extra doseringsschema zal worden toegevoegd.
Zie bladzijde 36-40 van het protocol voor gedetailleerde informatie over de
opzet van het onderzoek.
Elke aanpassing aan de behandelarmen zal leiden tot een amendement van het
protocol en zal worden aangeboden voor goedkeuring voordat deze wordt
geïmplementeerd.
Er is geen vastomschreven einddatum voor de LTE, maar de voorwaarden die gelden
voor de LTE kunnen nader worden aangepast op basis van de resultaten van het
doorlopende ontwikkelingsprogramma.

De medische interventie voor dit onderzoek is toediening van BMS-931699, of van een placebo dat er hetzelfde uitziet, die wekelijks zal plaatsvinden in de vorm van een enkele subcutane injectie met het opgeloste middel. Op dit moment zijn er geen beperkingen bekend aan de inname van voedsel en vloeistof in combinatie met BMS-931699. Het geneesmiddel bestaat uit 12,5 mg/ml BMS-931699 in 20 mM fosfaat, met een pH van 5,9 en 5% (w/v) sorbitol. De apotheker (of andere persoon die bevoegd is om geneesmiddelen te bereiden) kent het resultaat van de randomisatie en zal de bijpassende dosis BMS-931699 of placebo op grond hiervan bereiden. Het gereedgemaakte product moet op een zodanige manier aan het personeel dat het onderzoek uitvoert worden geleverd dat noch het onderzoekspersoneel, noch de patiënten weten of ze het werkzame middel of de placebo hebben ontvangen. Elke patiënt die is gerandomiseerd moet wekelijks naar het ziekenhuis komen om de dosis van het middel te ontvangen, om de blindering te handhaven. Patiënten die zijn gerandomiseerd om wekelijks een subcutane injectie met een placebo of BMS-931699 te krijgen zullen per week volgens schema worden gedoseerd en patiënten die zijn gerandomiseerd voor een van de armen waarbij om de week een middel wordt toegediend zullen alternerend de ene week een subcutane injectie met BMS-931699 krijgen, en de andere week met een placebo. Elke patiënt die is gerandomiseerd moet uit veiligheidsoverwegingen na de toediening van een dosis gedurende minimaal 1 uur in de kliniek blijven.

Als onderdeel van het onderzoek dienen de patiënten meerdere malen naar het
ziekenhuis te komen voor een lichamelijk onderzoek, meting van de vitale
functies, bloedonderzoek ter beoordeling van de veiligheid, een
zwangerschapstest (voor vrouwen met een leeftijd waarop ze kinderen kunnen
krijgen), controle op bijwerkingen en een uitgebreide beoordeling van hun SLE.
Tijdens een aantal controlebezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor
onderzoeksdoeleinden (PK, immunogeniciteit en onderzoek naar biomarkers). De
frequentie van de controlebezoeken en het aantal procedures dat plaatsvindt
tijdens dit onderzoek ligt hoger dan tijdens een gewone behandeling. De
procedures worden uitgevoerd door getrainde medische professionals en al het
mogelijke zal worden gedaan om de risico*s en de belasting voor de patiënt
zoveel mogelijk te beperken.
Een onafhankelijke Data Monitoring Commissie (DMC) en een intern team dat de
veiligheid controleert beoordelen continu de veiligheid. Beide groepen mogen,
op basis van hun beoordeling van de veiligheid, aanbevelingen aan de Sponsor
doen betreffende de uitvoering van het onderzoek en de aanpassing van de
dosering
Nu volgt een samenvatting van de bijwerkingen die zijn gerapporteerd tijdens
klinische studies (fase 1-studies bij gezonde personen) en uitleg over de
potentiële risico*s van het gebruik van BMS-931699.
* Ernstige infecties: Personen die BMS-931699 ontvangen hebben een verhoogde
kans op het krijgen van infecties, waaronder infecties van de bovenste
luchtwegen en andere infecties die worden veroorzaakt door virussen of
bacteriën. Neem meteen contact op met uw arts als u de volgende verschijnselen
van een infectie krijgt, die de eerste tekenen van een ernstige infectie kunnen
zijn (koorts, ernstige vermoeidheid, hoesten, griepachtige verschijnselen, een
warme, rode of pijnlijke huid, branderig gevoel tijdens het plassen). De
frequentie van ernstige infecties was 1,6% tijdens fase 1.
* Allergische reacties: Allergische reacties kunnen ontstaan op de dag van de
behandeling of op de dag na de toediening van BMS-931699. Deze reacties zijn
ernstig, maar in de regel niet direct levensbedreigend. Neem contact op met uw
huisarts of ga naar een eerste hulp-post indien u jeukende zwellingen van de
huid (netelroos), een zwelling van het gezicht, de oogleden, de lippen, de tong
of de keel krijgt of het ademhalen bemoeilijkt is. De frequentie van deze
reacties was 0,8% tijdens fase 1.
* Vaccinaties: Patiënten mogen geen BMS-931699 krijgen op hetzelfde moment als
levende vaccins aangezien BMS-931699 ertoe kan leiden dat sommige vaccins
minder effectief worden.
* Reacties ten gevolge van subcutane injecties: Bij patiënten kan pijn, een
bloeding, irritatie of een infectie op de plaats van de injectie ontstaan.
Acute bijwerkingen die samenhangen met het inspuiten (d.w.z. bijwerkingen die
binnen 1 u na de start van het inspuiten ontstaan) zijn vaker gemeld bij
gebruik van BMS-931699 dan bij gebruik van een placebo. Gemelde bijwerkingen
die samenhangen met het injecteren zijn roodheid ter plaatse van de injectie,
zwelling en gevoeligheid. De frequentie van deze reacties was 8,3% tijdens fase
1.

Andere bijwerkingen van BMS-931699 die zijn waargenomen tijdens fase
I-onderzoeken:
* Misselijkheid. Waargenomen frequentie tijdens fase I: 4,8%
* Blozen. Waargenomen frequentie tijdens fase I: 4,0%
* Hoesten, piepende ademhaling. Waargenomen frequentie tijdens fase I: 2,4%
* Rode vlekken op de huid, netelroos (urticaria). Waargenomen frequentie
tijdens fase I: 1,6%
* Hoofdpijn. Waargenomen frequentie tijdens fase I: 16,7%
* Duizeligheid. Waargenomen frequentie tijdens fase I: 2,4%

Aangezien dit een geneesmiddel is waar onderzoek naar wordt gedaan, als enige
middel of in combinatie met andere middelen, kunnen er andere risico*s bestaan
die nog niet zijn geïdentificeerd. Alle geneesmidden hebben een mogelijk risico
voor het ontstaan van een allergische reactie, die levensbedreigend kan worden
als deze niet direct wordt behandeld.
Mogelijke bijwerkingen van het afnemen van bloed zijn pijn, een
bloeduitstorting, zwelling, bloeding, irritatie of infectie ter plaatse van de
punctie, duizeligheid en neiging tot flauwvallen.
Hoewel het onderzoek ook een placebo-arm omvat zullen alle patiënten behandeld
blijven worden met een beperkte hoeveelheid standaardgeneesmiddelen.
De voordelen van deelname aan dit onderzoek zijn de mogelijkheid om SLE te
behandelen en het leveren van een bijdrage aan de medische wetenschap, waarmee
andere patiënten met SLE geholpen zouden kunnen worden. Er is echter geen
garantie dat patiënten baat zullen hebben van deelname aan dit onderzoek.