Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van de MTDs (maximaal verdraagbare doseringen) en/of RDEs (aanbevolen doseringen voor expansie) van IDH305 bij patiënten met kanker met een IDH1R132 mutatie, gemeten middels de incidentie van dosis…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Incidentie van dosis-limiterende bijwerkingen (DLTs) tijdens de eerste
behandelkuur met IDH305.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheid: Incidentie en ernst van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen,
inclusief veranderingen in labwaarden, vitale functies en ECGs.
Verdraagbaarheid: dosisinterrupties en dosisverlagingen
Plasmaconcentratie versus tijd van IDH305 en PK parameters
Veranderingen in de concentratie 2-hydroxyglutaraat in tumor- en bloedmonsters
voor en na de behandeling.
Totale respons beoordeeld door de onderzoekers volgens RANO bij patiënten met
gliomen, volgens RECIST versie 1.1 bij patiënten met cholangiocarcinomen/andere
solide tumoren, volgens IWG bij patiënten met AML/MDS tezamen met
tijd-gerelateerde werkzaamheidseindpunten per indicatiegebied (PFS
[progressie-vrije overleving] of EFS [bijwerkingsvrije overleving], TTR [tijd
tot respons] en DOR [responsduur]).
Achtergrond van het onderzoek
Mutaties in IDH1 bij verschillende soorten kanker zijn ontdekt in 2008. Kankers
waarbij een hoge frequentie IDH1 mutaties voorkomt zijn onder andere: gliomen
(hersentumoren die ~28000 mensen wereldwijd jaarlijks krijgen en een hoge
morbiditeit en mortaliteit hebben); cholangiocarcinomen (kanker van de galwegen
met een slechte prognose); en acute myeloide leukemie (AML, een vorm van
bloedkanker waaraan jaarlijks 10000 mensen overlijden in de wereld). IDH1
mutaties komen ook voor in andere veelvoorkomende kankers zoals MDS, melanoom,
borstkanker, darmkanker en prostaatkanker.
Isocitraat dehydrogenase (IDH) is een enzym isocitraat omzet in *-
ketoglutaraat. Echter, gemuteerd IDH1 (IDH1R132) zet vervolgens *-ketoglutaraat
om in 2-hydroxyglutaraat (2-HG). Dit leidt tot opeenhoping van 2-HG in de cel,
wat tumorgenese bevordert.
Onlangs zijn de voorlopige klinische studieresultaten van recent fase I
onderzoek met een remmer van gemuteerd IDH2 (een paraloog van IDH1, welke
eveneens kankerverwekkend is door de productie van 2-HG) gepresenteerd. Van de
24 uitbehandelde patiënten met een IDH2-gemuteerde AML werd na behandeling met
de IDH2-remmer bij 14 patiënten een klinische respons waargenomen, waaronder
een complete respons bij 9 patiënten. Deze onderzoeksdata benadrukken het
klinisch potentieel voor het targetten van IDH1-mutatie-afhankelijke productie
van 2-HG bij gevorderde vormen van kanker.
IDH305 is een remmer van gemuteerd IDH1 en blokkeert de productie van 2-HG. De
resultaten van deze studie (veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD profiel,
beoordeling van voorlopige anti-tumor activiteit) zullen bijdragen aan mogelijk
succesvol vervolgonderzoek met IDH305.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van de MTDs (maximaal
verdraagbare doseringen) en/of RDEs (aanbevolen doseringen voor expansie) van
IDH305 bij patiënten met kanker met een IDH1R132 mutatie, gemeten middels de
incidentie van dosis- limiterende toxiciteiten.
De secundaire doelen zijn het karakteriseren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van IDH305, het farmakinetisch en farmacodynamisch profiel van
IDH305 en de voorlopige werking van IDH305 bij patiënten met gliomen, solide
tumoren en AML/MDS.
Onderzoeksopzet
Een open-label, multicenter fase I dosis-escalatie onderzoek gevolgd door een
dosis-expansie in ziekte-specifieke cohorten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met IDH305.
Inschatting van belasting en risico
Pre-screening:
Bloedprikken en/of tumor biopsie/beenmerg aspiraat (als er geen gearchiveerd
materiaal beschikbaar is).
Hoofdonderzoek:
-Mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksbehandeling (beschreven in de
informatiebrieven).
-De uit te voeren tests zijn algemeen aanvaarde medische onderzoeken:
bloedprikken, scans (CT/MRI), ECG, beenmerg aspiraat, tumor biopsie. Een
overzicht van alle procedures tijdens de studie wordt weergegeven in de
informatiebrief.
-Afdoende contraceptie
-Veelvuldige (en mogelijk langere) studiebezoeken.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten voldoen aan alle inclusiecriteria:
* *18 jaar
* Patiënten met gevorderde vormen van kanker met de IDH1R132 mutatie, voor wie er geen genezende behandelopties meer zijn en de ziekte verergerd is ondanks de standaardbehandeling.
* Beschikbaarheid van een representatief tumormonster (primair of gemetastaseerd, archief of nieuwverkregen monster) ten behoeve van voorspellende en verkennende biomarkertesten (geschiktheid van de patient wordt niet beinvloed door afwezigheid van dit sample).
* ECOG performance status * 2
* Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (cholangiocarcinomen/andere solide tumoren), RANO criteria (gliomen), IWG criteria (AML/MDS) tijdens de dosisexpansie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria voor patiënten met cholangiocarcinomen of andere solide tumoren en gliomen:
Patiënten mogen aan geen van de volgende criteria voldoen voorafgaand aan de eerste behandeling:
* Voorafgaande behandeling met een mutant-specifieke IDH1 remmer (met uitzondering van glioompatiënten)
* Grote operatie in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van IDH305
* Patiënten voor wie behandeling noodzakelijk is met medicijnen met een nauwe therapeutische index die substraten zijn van CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, en CYP2C8 of sterke remmers en sterke stimulatoren van CYP3A.
* Snelle verergerende neurologische symptomen gerelateerd aan de onderliggende ziekte waarvoor dosisverhogingen van corticosteroïden noodzakelijk zijn. Gebruik van steroïden voor het behandelen van gliomen of hersenmetastasen is toegestaan, mits de dosis minstens 1 week voorafgaand aan de baseline MRI/CT stabiel is. Wanneer de corticosteroïde dosis verhoogd is in de periode tussen de MRI/CT en start van de studiebehandeling, is een nieuwe baseline MRI/CT noodzakelijk.
* Andere kankers dan die behandeld worden tijdens deze studie. Met uitzondering van: kanker die door behandeling genezen is en niet is teruggekeerd in de afgelopen 2 jaar; compleet verwijderde basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom; iedere niet-actieve kanker waarvoor nooit een behandeling nodig is geweest; en compleet verwijderde ingekapselde carcinomen ongeacht het type.
* Patiënten met een QTcF > 470 msec of andere klinisch-significante ongecontroleerde hartziekte, inclusief acuut myocardinfarct of instabiele angina in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IDH305.
* Ieder andere medische conditie welke, naar de mening van de onderzoeker, de studiedeelname van de patiënt zou kunnen verhinderen door bezorgdheid over de veiligheid of nakomen van de studieprocedures zoals bijvoorbeeld de aanwezigheid van andere klinisch-significante ziekten van hart, longen, darmen, nieren, lever of een neurologische aandoening.
* Patiënten met het syndroom van Gilbert of een andere erfelijke afwijking van de galverwerking.
* Patiënten met acute promyelocytische leukemie.
* Vruchtbare vrouwen, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch gezien zwanger kunnen worden, tenzij zij een uitermate betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studiebehandeling.
* Sexueel-actieve mannen dienen een condoom te gebruiken tijdens de gemeenschap tijdens de studiebehandeling en tevens tijdens de 70 dagen na het stoppen met de behandeling en dienen geen kind te verwekken gedurende deze periode. Een condoom is ook noodzakelijk bij gesteriliseerde mannen om te voorkomen dat het onderzoeksmiddel via het zaadvocht wordt overgedragen.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-004069-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02381886 |
| CCMO | NL52665.029.15 |