Multicentrische, prospectieve fase II-studie van het nut van een zirconium-89 gelabelde trastuzumab-PET/CT-scan in combinatie met een FDG-PET/CT-scan voorafgaand aan de behandeling voor het identificeren van HER2-negatieve tumoren die geen baat zullen hebben bij behandeling met T-DM1.

20-25% van de primaire borstkanker is HER2 positief en is geassocieerd met
agressieve groei en een slechte klinische uitkomst. Trastuzumab, een
gehumaniseerde monoklonale antistof gericht tegen het extracellulaire domein
van HER2, is geassocieerd met een verbeterde overleving in combinatie met
chemotherapie (meestal taxanen) in de metastatische en adjuvante setting. De
tyrosine kinase inhibitor lapatinib is, in combinatie met capecitabine,
geïndiceerd voor patiënten met gevorderde of metastatische HER2 positieve
borstkanker na eerdere behandeling met trastuzumab, anthracycline en taxanen.
Helaas treedt bij alle patienten met gemetastaseerde ziekte uiteindelijk
progressie op tijdens HER2 gerichte therapie. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) is een
nieuwe anti-HER2 antistof toxine conjugaat dat the HER2 gerichte eigenschappen
van trastuzumab combineert met de intracellulaire afgifte van DM1, een zeer
potente afgeleide stof van het toxische maytansine. T-DM1 is momenteel in
ontwikkeling, waarbij er al phase I en II studies zijn afgerond. Deze studies
stelden een optimale dosis vast van 3,6mg/kg elke 3 weken en toonden een
gunstig bijwerkingenprofiel aan met responswaarden die gerelateerd waren aan de
HER2 expressie.
Voor de op HER2 gerichte therapie T-DM1 is het van wezenlijk belang om de
aanwezigheid van HER2, aan te kunnen tonen op veilige en effectieve wijze,
zeker aangezien de HER2 expressie kan variëren in loop van de ziekte en zelfs
tussen verschillende tumorlesies in één patient. In plaats van herhaalde
biopten kan de moleculaire imaging met HER2 PET gebruikt worden om de HER2
status in de tijd en in het gehele lichaam vast te stellen. Door voorafgaand
aan de behandeling met T-DM1 zowel een FDG-PET/CT als een HER2-PET/CT te
verrichten, kunnen HER2 negatieve tumoren geïdentificeerd worden die geen baat
zullen hebben bij behandeling met T-DM. Door vroeg in de behandeling een
FDG-PET/CT te verrichten kan de vroege metabole respons bepaald worden en
kunnen ook HER2 positieve lesies gedetecteerd worden die niet responderen.
Deze techniek kan in de toekomst leidend zijn voor het behandelen met anti HER2
therapie.

Het primaire doel is om aan te tonen dat een 89Zr*trastuzumab PET/CT in staat
is om lesies te detecteren die niet morfologisch responderen op behandeling met
TDM-1 in overeenstemming met de RECIST 1.0 criteria.

Het secundaire doel is :
- om aan te tonen dat een vroege FDG PET/CT (na 1 cyclus T-DM1) in staat is om
lesies te selecteren (metabool en morfologisch) die niet op behandeling met
T-DM1 responderen na 3 cycli.
- om aan te tonen dat 89Zr-trastuzumab PET/CT lesies kan selecteren die niet
reageren op behandeling met T-Dm1 overeenkomstig metabole response criteria na
3 cycli T-DM1.
- om aan te tonen dat een lesie met geen of zeer lage opname op
89Zr-trastuzumab PET/CT en zonder metabiole respons op de vroege FDG PET/CT ook
niet responderen overeenkomstig metabole en morfologische criteria na 3 cycli
TDM1.

Andere doelen:
- Bevestigen van de antitumor activiteit van T-DM1 bij gemetastaseerde HER2
positieve borstkanker.
- In een op patient gebaseerde analyse bevestigen of de combinatie van
89Zr-trastuzumab PET/CT en vroege FDG PET scan voor metabole respons kan
voorspellen met hoge negatief voorspellede waarde en positief voorspellende
waarde of patienten wel of geen baat zullen hebben bij behandeling T-DM1.
- Onderzoeken of een FDG PET binnen 7 dagen voor start behandeling geassocieerd
is met een hoge NPV.
- De predictieve waarde van een positieve 89Zr-trastuzumab PET/CT, in
combinatie met vroege metabole repons bevestigen voor de tijd tot treatment
failure.
- Op lesie per lesie basis de anatomisch pathologische HER2 status (uitgevoerd
op de primaire tumor of een metastase) vergelijken met de resultaten van de
89Zr* trastuzumab PET/CT.
- Onderzoeken of de biodistributie van de tracer (in geval van opname in het
myocard) de veranderingen in LVEF of cardiale toxiciteit kan voorspellen.
- Elke potentiele antitumor activiteit van T-DM1 detecteren op asymptomatische
hersen lesies, die gedetecteerd zijn door de 89Zr-trastuzumab PET.
-Aantonen dat de standaardisering van 89Zr*trastuzumab PET/CT haalbaar is in
een multi center trial door gebruikt te maken van een Moleculair Imaging Core
lab.

Dit is een multicenter, niet gerandomiseerde fase 2 studie met een enkel
medicijn met een belangrijke imaging component, die opgezet is om het nut van
een voorafgaand aan de behandeling verrichtte 89Zr gelabelde trastuzumab PET/CT
gecombineerd met een vroege FDG PET/CT respons te evalueren als manier om
patiënten te identificeren met lokaal recidiverend en/of gemetastaseerde HER2
positieve borstkanker die waarschijnlijk niet zullen responderen op de nieuwe
anti HER2 therapie T-DM1. In totaal zullen 105 patiënten worden geincludeerd in
5 universitaire ziekenhuizen in België en Nederland.

Na de bepaling voor geschikheid en de screening (inclusief ECG, LVEF bepaling,
basline FDG PET/CT en biopt) zullen patienten een FDG en 89Zr*trastuzumab
PET/CT ondergaan (4 dagen na tracer injectie) gevolgd door intraveneuze
toediening van T-DM1 (3.6mg/kg) in 30*90 minuten op dag 1 van cyclus 1 elke 3
weken. Voorafgaand aan de tweede cyclus T-DM1 zal een vroege FDG PET/CT gedaan
worden om de vroege metabole respons te beoordelen. Na 3 cycli T-DM1 zal
respons evaluatie plaatsvinden in overeenstemming met morfologische criteria
(RECIST 1.0 en 1.1) en FDG PET CT respons criteria (PERCIST en EORTC criteria)

Na uitgebreide screening inclusief ECG, LVEF bepaling, basline FDG PET/CT en biopt, zullen patienten een 89Zr>trastuzumab PET/CT ondergaan (4 dagen na tracer injectie) gevolgd door intraveneuze toediening van T-DM1 (3.6mg/kg) in 30>90 minuten op dag 1 van cyclus 1 elke 3 weken. Voorafgaand aan de tweede cyclus T-DM1 zal een vroege FDG PET/CT gedaan worden om de vroege metabole respons te beoordelen. Na 3 cycli T-DM1 als respons evaluatie plaatsvinden in overeenstemming met de RECISt 1.0 en 1.1 en FDG PET/CT respons criteria.

Voor deze studie zullen patiënten 3- 4 maal het ziekenhuis moeten bezoeken voor
de screening (inclusief de eerste FDG PET/CT, biopsie, ECG,
MUGA/echocardiografie) gevolgd door 2 bezoeken voor de 89Zr* trastuzumab PET/CT
(1x tracer injectie en 1x de daadwerkelijke scan). Hierna kan de behandeling
met T-DM1 beginnen (3,6 mg/kg eens per 3 weken). Na de eerste en derde cyclus
T-DM1 zullen FDG PET/CT's gemaakt worden. Hierna krijgen patiënten T-DM1
behandeling tot progressie of onacceptabele toxiciteit optreedt. 89Zr*
trastuzumabPET/CT betekent een stralingsdosis van ongeveer 20mSv. Daarbij
moeten patiënten een biopt ondergaan, wat gepaard gaat met de bekende risico's
zoals bloeding of infectie. Verder kunnen patiënten last krijgen van
bijwerkingen van het nieuwe medicijn T-DM1. Voor patiënten in deze situatie is
geen standaard behandeling beschikbaar en deze studie geeft deze patiënten
toegang tot het nieuwe targeted medicijn T-DM1, dat nog niet commercieel
verkrijgbaar is. Door mee te doen aan deze studie zal de kennis toenemen over
het gebruik van FDG en 89Zr* trastuzumab PET als leidraad in therapie met T-DM1
en het gebruik van immunoPET in de behandeling van patiënten in het algemeen.