Het primaire doel van de studie is om vast te stellen of dagelijks 80-120 mg Febuxostat beter is dan dagelijks 100 * 600 mg Allopurinol, in het teweegbrengen van positieve veranderingen in Pulse Wave Velocity (PWV) na 36 weken van behandeling.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, tekenen en symptomen NEG
- Gewrichtsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het evalueren van de effecten van febuxostat en allopurinol op Pulse Wave
Velocity (PWV) na 36 weken van behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten zijn onder andere:
1) Veranderingen in BNP en NTproBNP waarden na 12, 24 en 36 weken van
behandeling;
2) Veranderingen in ontstekingsmarkers (hsCRP, TNF-*, sUA, en plasma
fibrinogeen) na 12, 24 en 36 weken van behandeling;
3) Veranderingen in parameters voor oxidatieve stress [Malondialdehyde (MDA),
Myeloperoxidase (MPO) Geoxideerde low-density lipoproteïne (Ox-LDL),
Paraoxonase 1 en 2 (PON1, PON2)] na 12, 24 en 36 weken van behandeling;
4) Veranderingen in lipidenprofiel na 12, 24 en 36 weken van behandeling;
5) Percentage van jicht patiënten met sUA van 6 mg/dl of lager na 12, 24 en 36
weken van behandeling;
6) Tijd tot het bereiken van sUA target waarden voor patiënten die op baseline
als volgt zijn geclassificeerd: 8.1-8.8 mg/dl, 8.9-9.6 mg/dl, 9.7-10.3 mg/dl,
10.4-11.0 mg/dl, >11 mg/dl;
7) Veranderingen in eGFR gebruikmakend van CKD-EPI formule na 12, 24 en 36
weken van behandeling;
8) Veranderingen in albumine excretie in de urine, met behulp van eerste
ochtend urine albumine/creatinine ratio (mg/g) na 12, 24 en 36 weken van
behandeling;
9) Percentage van patiënten boven de sUA target waarden in week 12, 24 en 36 na
het bereiken van de sUA target waarden in week 2;
10) Telling van gevoelige en gezwollen gewrichten;
11) Pulse Wave Analysis (inclusief veranderingen van PWV, arteriële stijfheid,
centrale bloeddruk en augmentatie index) na 12, 24 en 36 weken van behandeling;
12) Veranderingen in endotheliale activatie/adhesie markers (sVCAM, sICAM, vWF,
e-selectine) na 12, 24 en 36 weken van behandeling. (Deze parameters zullen
alleen van een subgroep van patiënten die deelnemen in de daarvoor
geselecteerde centra worden geëvalueerd);
13) Veiligheid en tolerantie zal aan de hand van de volgende parameters worden
gemeten tijdens de screening en in week 2, 12, 24 en 36:
* Totale incidentie van adverse events (AEs);
* Bewijzen vanuit lichamelijk onderzoek;
* Vitale functies (systolische/diastolische bloeddruk, pols, lichaamsgewicht,
axillaire lichaamstemperatuur);
* Laboratorium parameters (bloedchemie, hematologie en urineonderzoek).
Achtergrond van het onderzoek
Jicht is een aandoening waarbij een overmaat aan urinezuur (hyperurecemie) in
het bloed, vorming van uraat kristallen veroorzaakt in verschillende weefsels
van het lichaam. Deze kristallen kunnen neerslaan waardoor ze nierstenen en
artritis veroorzaken, of zich ophopen in omliggende weefsels. Er is een
duidelijke verband tussen hyperuricemie, jicht en de aanwezigheid van
cardiovasculaire risicofactoren. Bovendien hebben verschillende prospectieve
cohort studies aangetoond dat hyperuricemia een onafhankelijke risicofactor kan
zijn voor cardiovasculaire- (CV) en nieraandoeningen in mensen met hypertensie,
diabetes, hart- en vaatziekten, cerebro vasculair accident, dyslipidemie,
chronische ontsteking, oxidatieve stress en endotheliale dysfunctie. Jicht is
geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen zoals
myocardinfarct en overlijden door cardiovasculaire problemen. Maar de
onderliggende pathofysiologische verbanden tussen atherosclerose en
hyperuricemie en/of jicht zijn op dit moment nog niet duidelijk.
Het effect van uraat verlagende therapie (ULT) op cardiovasculaire
risicofactoren in patiënten met jicht is nog niet uitgebreid bestudeerd. Het is
aangetoond dat ULT de vorming van geoxideerde low-density lipoproteïne
antilichamen verlaagt, wat vaak wordt gezien in patiënten met jicht. Het is in
een aantal kleine interventie studies aangetoond dat remming van xanthine
oxidase activiteit met behulp van allopurinol, arteriële golf reflecties
verminderd in patiënten die een CVA hebben doorgemaakt en endotheliale functie
verbeterd. Hyperuricemie patiënten met chronisch hartfalen die allopurinol
kregen, lieten verbetering in vaatverwijdende capaciteit en bloeddoorstroom
zien, terwijl patiënten met normale uraat waarden dit effect op de endotheliale
functie niet hadden. Daarbij is een significante verlaging van bloeddruk
geobserveerd in hyperuricemie patiënten die allopurinol kregen vergeleken met
patiënten die een placebo kregen. In een grote retrospectieve cohort is een
verminderd risico op zowel cardiovasculaire voorvallen als mortaliteit
aangetoond, wanneer uraat waarden lager waren en de dosis van allopurinol
hoger.
Febuxostrat is een selectieve xanthine oxidatie remmer, die veilig en effectief
serum urinezuur verlaagt. Het is aangetoond dat febuxostat 80 of 120 mg OD
(eenmaal daags) meer potentie heeft om uraat waarden te verminderen dan de
standard dosis allopurinol 300 mg OD. Daarnaast heeft febuxostat meer potentie
in het remmen van endotheel-geassocieerde xanthine oxidatie, en dus reactieve
zuurstofverbindingen die de vasculaire functie beïnvloeden. Samenvattend
betekent dit dat bewijzen van klinische onderzoeken in de richting van jicht en
CVD beperkt zijn tot kleine studies over CV risicofactoren. Op dit moment zijn
er geen studies gedaan naar het effect van ULT op harde cardiovasculaire
eindpunten bij patiënten met jicht. Een goed alternatief tussen studies naar
risicofactoren en klinische eindpunten, zijn studies die zich richten op
surrogaat eindpunten.
Pulse Wave Velocity (PWV) wordt beschouwd als gouden standaard voor het meten
arteriële stijfheid. Het is aangetoond dat een verhoogde PWV een onafhankelijke
voorspeller is voor cardiovasculaire voorvallen. Het verband tussen serum
urinezuur en arteriële stijfheid is in verschillende studies gerapporteerd. Ook
is een verband gevonden tussen hyperuricemia en de aanwezigheid van
subklinische nier afwijkingen zoals microalbuminurie en verhoogde renale
vasculaire weerstand. Zowel PWV als uitscheiding van albumine in de urine zijn
bekend als surrogaat eindpunten met duidelijke en erkende relevantie in het
voorspellen van CV klinische uitkomsten. Het effect van ULT behandeling op deze
surrogaat parameters zou sterke motivatie bieden voor een studie met CV
klinische eindpunten.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van de studie is om vast te stellen of dagelijks 80-120 mg
Febuxostat beter is dan dagelijks 100 * 600 mg Allopurinol, in het
teweegbrengen van positieve veranderingen in Pulse Wave Velocity (PWV) na 36
weken van behandeling.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, actief gecontroleerd, open label, evaluator blind,
parallel-groep, multi-centrum, multinationaal, fase IV onderzoek. Na de
screeningsperiode (dag -30 tot week -1) zullen patiënten die aan de inclusie
criteria voldoen, 1:1 gerandomiseerd worden tot open label behandeling met of
dagelijks Febuxostat 80-120 mg of dagelijks Allopurinol 100-600 mg.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die in aanmerking komen voor deelnamen en geïnformeerde toestemming hebben getekend, worden gerandomiseerd toegewezen tot behandeling met febuxostat of allopurinol. De dagelijkse dosis febuxostat start in eerste instantie met 80 mg. Wanneer de patiënt na 2 weken behandeling een serum uraat waarde van >6 mg/dl heeft, zal de dosis verhoogd worden naar 120 mg, en wanneer dit getolereerd wordt zal dit de rest van de studie zo blijven. De dagelijkse dosis allopurinol start in eerste instantie met 100 mg. Dit kan elke 2 weken met 100 mg verhoogd worden bij patiënten met serum uraat concentraties van > 6m/dl. Extra visites zullen gepland moeten worden in week 4, 6, 8 en 10 om optitratie van allopurinol tot de maximaal benodigde dosis mogelijk te maken. De maximaal bereikbare dagelijkse dosis allopurinol in deze studie is afhankelijk van nierfunctie en tolerantie, maar zal nooit meer zijn dan 600 mg. Om aanvallen te voorkomen in de eerste fase van behandeling met febuxostat of allopurinol, zullen patiënten voor minimaal 6 maanden behandeld worden met colchicine 0.5-1 mg eenmaal daags in navolging van de EULAR richtlijnen. Jicht aanvallen zullen in beide groepen behandeld worden met een volledige dosis Naproxen (550 mg BID) of volledige dosis van een andere NSAIDs volgens lokale standaarden, in het geval van Naproxen intolerantie, gelijktijdig toegediend met maagbeschermers. In het geval van NSAID intolerantie/contra-indicatie of gebrek aan effectiviteit, kunnen orale colchicine en/of steroide (oraal of intra-articulaire injectie) gebruikt worden, volgens de lokale behandeling.
Inschatting van belasting en risico
Tijdens de screening visite moeten patiënten lichamelijk onderzoek, vitale
functies, 12-kanaals ECG en beoordeling van laboratorium onderzoeken ondergaan.
Patiënten die na de screening visite in aanmerking komen om aan de studie deel
te nemen, zullen het ziekenhuis 5 keer moeten bezoeken tijdens ongeveer 6
maanden. Tijdens deze visites zullen vitale functies gemeten worden en
lichamelijk onderzoek uitgevoerd worden. De parameters voor effectiviteit
(pulse wave velocity, pulse wave analysis en bloedafname) worden gemeten en
gevoelige en gezwollen gewrichten worden geteld. Vruchtbare vrouwen krijgen een
zwangerschapstest aan het begin en eind van de studie. Tijdens de laatste
visite wordt het onderzoek afgesloten door middel van een telefoongesprek.
De meeste risico*s gerelateerd aan de behandeling met febuxostat en allopurinol
evenals de risico*s gerelateerd aan de medicatie die gebruikt wordt om
aanvallen te voorkomen en behandelen (colchicine, NSAIDs in combinatie met
maagbeschermers) zijn vrij goed bekend. De medicijnen zijn erkend en de meeste
al meerdere jaren op de markt. Bijwerkingen van deze medicijnen zijn
gedetailleerd beschreven in de patiënten bijsluiters die meegegeven zullen
worden aan de patiënten. Maar, zoals met elk medicijn, onbekende bijwerkingen
kunnen voorkomen. Patiënten zullen nauwlettend gecontroleerd worden op
bijwerkingen en zullen geïnstrueerd worden wat ze moeten doen wanneer deze
bijwerkingen optreden.
De bloedafnames die gedaan worden tijdens de studie kunnen ongemak veroorzaken
en blauwe plekken achterlaten.
Publiek
Avenue de la Gare 1
Luxembourg L-1611
LU
Wetenschappelijk
Avenue de la Gare 1
Luxembourg L-1611
LU
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar en ouder;;2) Voorgeschiedenis van jicht, in de 4 weken voor deelname aan de studie vrij van aanvallen; ;3) Bewezen diagnose van kristallen (in gewrichtsvloeistof) of anamnestische diagnose van jicht volgens Wallace et al. Om in aanmerking te komen moeten minimaal 6 van de 12 van de onderstaande verschijnselen uit klinische-, laboratorium-, en röntgenonderzoeken aanwezig zijn:
1. In 1 dag ontwikkelde maximale ontsteking;
2. Meer dan één aanval van acute arthritis;
3. Monoarticulaire arthritis aanval;
4. Geoberveerde roodheid van gewrichten;
5. Eerste metatarsofalangeale (MTP) pijn of zwelling;
6. Eenzijdige eerste MTP-gewricht aanval;
7. Eenzijdige tarsaalgewricht aanval;
8. Vermoede of bewezen tophi (jichtknobbels);
9. Hyperuricemie;
10. Op een röntgenfoto aangetoonde asymetrische zwelling van een gewricht;
11. Op röntgenfoto aangetoonde subcorticale cysten zonder erosie;
12. Negatief resultaat van kweek gewrichtsvloeistof;;4) Niet eerder behandeld met ULT of eerder behandeld met ULT, maar geen ULT behandeling in de maand voor aanvang van de studie en alleen als de reden voor stoppen met ULT niet vanwege veiligheidsredenen was;;5) Patiënten hebben bij aanvang van de studie verhoogde serum uraat waarden >8 mg/dl;;6) Algehele CV risicofactoren tussen 5-15% (inclusief), gebaseerd op de Joint Task Force van de Europese Vereniging van Cardiologie en andere verenigingen ter preventie van hart- en vaatziekten in de klinische praktijk, zie appendix 2 protocol. Patiënten met diabetes mellitus type 2 kunnen geïncludeerd worden wanneer de CV risicoscore *7%;;7) Comedicatie mag niet veranderd zijn tijdens de laatste 2 weken voor de randomisatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Ernstig chronische nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min); ;2) Leverfalen;;3) Actieve leveraandoening of leverfunctiestoornis, beide gedefinieerd als ALAT en ASAT >2 keer de bovengrens voor normaalwaarden;;4) Diabetes mellitus type1; ;5) Levensbedreigende comorbiditeit of aanwezigheid van significante medische conditie(s) die kunnen interfereren met de met de behandeling, de veiligheid of de naleving van het protocol; ;6) In de afgelopen 5 jaar gediagnosticeerd met of behandeld voor maligniteiten (exclusief basaal cel carcinoom);;7) Patiënten die een myocardial infart of een cerebro vasculair accident hebben doorgemaakt; ;8) Patiënten met op ontsteking gebaseerde arthritis (bijv. Rheumatoide arthritis, etc.); ;9) Patiënten met congestief hartfalen, New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV;;10) Patiënten met onbehandelde/ongecontrolleerde schildklierfunctie;;11) Patiënten met klinisch ernstig perifeer vaatlijden; ;12) Gelijktijdige toediening van een van de volgende medicaties: azathioprine, mercaptopurine, theophylline, meclofenamate, sulfinpyrazone, trimethoprim-sulfamethoxazole, cyclophosphamide, benzbromarone, pyrazinamide, captopril en enalapril (bij Allopurinol), tegafur, pegloticase and tacrolimus;;13) Overgevoeligeid voor één van de actieve bestandsdelen of voor één van de hulpstoffen;;14) Elke contraindicatie voor febuxostat of allopurinol (zie samenvatting van de bijsluiter/ SmpC tekst). ;15) Proefpersoon is niet in staat om protocol-vereiste medicatie in te nemen (NSAID of colchicine) om jicht aanvallen te voorkomen, in verband met contra-indicatie of intolerantie, bijv. overgevoeligheid, maagzweren, nierfunctiestoornis en/of veranderingen in leverenzymen ;16) Deelname aan een ander onderzoek naar een medicijn of apparaat, 30 dagen voor de screening of voor de behandeling met het te onderzoeken medicijn. ;17) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, inclusief peri-menopausale vrouwen die in het afgelopen jaar gemenstrueerd hebben en die niet bereid zijn om uiterst effectieve anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als anticonceptie waarbij de kans dat gebruiker zwanger wordt minder dan 1% per jaar is) tijdens de duur van de studie tot 4 weken na beëindiging van de studie, zoals:
* Gecombineerde (estrogeen en progestageen bevattend) hormonale anticonceptie die de ovulatie remt (oraal, intravaginaal, transdermaal);
* Alleen progestageen bevattende hormonale anticonceptie die de ovulatie remt (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar);
* Intra-uterine device (IUD);
* Intra-uterine hormoon afgifte systeem (IUS);
* Bilaterale afsluiting van de eileiders;
* Gesteriliseerde partner (ervan uitgaan dat deze partner de enige partner van de deelnemer is en dat de gesteriliseerde partner medisch is getest op een goed uitgevoerde ingreep);
* seksuele onthouding.
Telkens wanneer er sprake is van verlate menstruatie (meer dan een maand tussen twee menstruaties), dient bevestigd te worden of de patiënt zwanger is. Dit is ook van toepassing voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een niet frequente of onregelmatige menstruatie cyclus.;18) Ernstige psychiatrische stoornissen/neurologische stoornissen;;19) Aanwezige ernstige pathologie, met inbgrip van terminale ziektes (kanker, AIDS, etc);;20) Misbruik van alcohol, pijnstillers of geestveranderende medicijnen; ;21) Onvermogen of onwil om de onderzoek procedures op te volgen, naar inschatting van de onderzoeker, inclusief, maar niet beperkt tot het op een juiste manier afnemen het PWV/PWA onderzoek. Hierbij moet gekeken worden naar elke fysische afwijking die de kwaliteit van de PWV/PWA kan beïnvloeden:
* nek regio- flexibiliteit van de nek en bereikbaarheid van de halsslagader;
* bovenarm en dijbeen- sluit elke afwijking uit die ertoe leidt dat het manchet niet goed geplaatst kan worden.;22) Onvermogen of onwil om geïnformeerde toestemming te geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-005567-33-NL |
| CCMO | NL52310.048.15 |