Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter fase III onderzoek naar de werkzaamheid na 16 weken en de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid op de lange termijn tot 5 jaar van onderhuidse toediening van secukinumab met voorgevulde spuiten bij patiënten met actieve spondylitis ankylosans (CAIN457F2310)

Spondylitis ankylosans (SA, ziekte van Bechterew) is een chronische
ontstekingsziekte, die m.n. gekarakteriseerd is door de betrokkenheid van
axiale gewrichten en bilaterale sacroiliitis. Tot 0,9% van de bevolking leidt
hieraan met significant morbiditeit en invaliditeit, met als gevolg een
aanzienlijke socio-economische last. Soms zijn ook perifere gewrichten en
extra-articulaire organen betrokken. Tot de extra-articulaire manifestaties
behoren acute uveitis anterior, hart-, vaat- en longafwijkingen, neurologische
complicaties en (sub)klinische gastro-intestinale afwijkingen. Typisch voor
extra-articulaire verschijnselen is een vermindering van de botminerale
dichtheid en vele patiënten met SA lijden aan osteoporose. De eerste
lijnsbehandeling van milde SA is een NSAID. De behandeling van
NSAID-refractaire SA wordt bemoeilijkt door het gebrek aan werkzaamheid van
vrijwel alle disease-modifying drugs, incl. methotrexaat, bij deze indicatie.
Van TNF blokkers is de werkzaamheid tot 3 jaar aangetoond, maar na het staken
treedt vaak een snelle relaps op. Waarnemingen tot nu toe wijzen erop dat er
behoefte is aan andere behandelingen voor patiënten die niet reageren op TNF
blokkers en/of bij wie op de MRI scan de ontstekingsveranderingen niet volledig
zijn verdwenen.
lnterleukine-17 antagonisme door secukinumab is een nieuwe benadering om het
ontstekingsproces te beïnvloeden. Secukinumab werkt goed bij patiënten met SA.
Dit is gebaseerd op resultaten van een interim-analyse van een lopende
proof-of-concept studie, waarin 60% van de patiënten het ASAS20
responspercentage in week 6 bereikte.
Het doel van de huidige studie van 5 jaar is de beoordeling van de werkzaamheid
op klachten en verschijnselen in week 16 en van de veiligheid, verdraagbaarheid
en werkzaamheid op lange termijn. Secukinumab wordt toegediend als s.c.
injecties (in voorgevulde spuiten) in 2 doseringen versus placebo bij patiënten
met actieve SA. Het is de bedoeling dat de patiënten zich zoveel mogelijk zelf
de injecties toedienen.

Primair: Aantonen dat de werkzaamheid van een of beide secukinumab regimes in
week 16 superieur is aan placebo (ASAS20, percentage in de subgroep TNF
blokker-naïeve patiënten).
Secundair (alleen key parameters): ASAS20 week 16 respons in de gehele
studiepopulatie. ASAS40 week 16 respons in de subgroep en de gehele
studiepopulatie. Veiligheid en verdraagbaarheid.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en placebocontrole.
Randomisatie (1:1:1) naar behandeling met:
1. Secukinumab 75 mg (s.c. injecties elke 4 weken) *)
2. Secukinumab 150 mg (s.c. injecties elke 4 weken) *)
3. Placebo.
*) na loadingperiode van 4 weken met wekelijkse injecties.
Screeningperiode van max. 10 weken. Behandelperiode ca. 5 jaar. Vervolgperiode
12 weken.
Evaluatie van effectiviteit bij week 16. Placebopatiënten gaan in week 16 over
op secukinumab (gerandomiseerde toewijzing van dosering (75 of 150 mg)).
Na interim analyse week 52 data: Deblindering; behandeling met secukinumab (75
of 150 mg), open-label.
Na goedkeuring protocol versie 02: Mogelijkheid dosering op te hogen van 75
naar 150 mg secukinumab bij onvoldoende therapeutisch respons bij 75 mg
secukinumab en verwachte verbetering bij 150 mg secukinumab (beoordeeld door
onderzoeker).
Onafhankelijke DSMB.

Ca 219 patiënten.

Tot week 16: Behandeling met secukinumab (75 of 150 mg) of placebo, dubbelblind. Na week 16: Behandeling met secukinumab (75 of 150 mg), dubbelblind. Na interim analyse week 52 data: Deblindering; behandeling met secukinumab (75 of 150 mg), open-label. Na goedkeuring protocol versie 02: Mogelijkheid dosering op te hogen van 75 naar 150 mg secukinumab bij onvoldoende therapeutisch respons bij 75 mg secukinumab en verwachte verbetering bij 150 mg secukinumab (beoordeeld door onderzoeker).

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur ca. 5 jaar. Ca. 44 bezoeken: elke 4 weken (1ste 4 weken:
wekelijks) gedurende jaar 1-2, elke 12-16 weken gedurende jaar 3-5. 13x nuchter
komen. Duur ca. 2-3 uur.
Ongeveer 85 s.c. injecties elke 4 weken (1e 4 weken wekelijks).
Lichamelijk onderzoek ca. 35 keer.
Bloedonderzoek ca. 35 keer, 5-30 ml per keer.
Optioneel farmacogenetisch/-genomics bloedonderzoek (10 ml).
ECG elke 6 maanden.
Mantoux 1x.
Thoraxfoto 1x (indien niet in afgelopen 3 maanden gemaakt.
Visueel analoge schalen ziekteactiviteit en pijn. ASQoL, BASFI, BASDAI, EQ-5D,
FACIT-Fatigue, SF-36, WPAI-GH. Per keer 3-7 vragenlijsten (plus 2x 1 VAS). Elke
1-3 maanden.