Primair doel: Bepaling van de MTD/hoogste bestudeerde veilige dosering, de veiligheid en verdraagbaarheid van INC280 als orale monotherapie bij volwassenen met c-MET afhankelijke solide tumoren.Secundaire doelen: Voorlopige antitumor activiteit van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecificeerde neoplasmata, benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Dosisescalatie: Voorkomen, frequentie en categorie DLTs in 1ste cyclus
Expansie: Aantal, duur en ernst van de bijwerkingen. Veranderingen in
laboratorium waarden, lichamelijk onderzoek, ECGs, EEGs en MRI van de hersenen
Specifiek voor expansiegroep niet-kleincellig longcarcinoom: progressie vrije
overleving, duur van de response, Disease control rate(aantal CR-PR en SD) en
overall survival
Secundaire uitkomstmaten
Objectieve respons
Aantal, duur en ernst van de bijwerkingen. Veranderingen in laboratorium
waarden, lichamelijk onderzoek, ECGs, EEGs en MRI van de hersenen
Remmende werking op c-MET signalering
Farmacokinetiek
Achtergrond van het onderzoek
INC280 heeft een sterke potent remmende werking op c-MET kinase.
Het c-MET system is een van de meest frequente ontregelde systemen die
betrokken zijn bij kanker bij de mens. Inadequate signalering via het c-MET RTK
system vindt plaats bij vele vormen van kanker door receptoroverexpressie,
genamplificatie, genmutatie en/of bindingsafhankelijke activatie. Het draagt
bij aan tumorprogressie door verhoogde celproliferatie, overleving, invasie en
metastasering. Afwijkende c-MET signalering is bij diverse typen tumoren
aangetoond, waaronder de meeste carcinomen en sarcomen en hematologische
maligniteiten. In diermodellen bleek c-MET een cruciale rol te spelen bij
ontwikkeling, voortbestaan en uitzaaiing van maligniteiten. Momenteel zijn er
diverse op HGF en c-MET gerichte stoffen in klinisch onderzoek. De eerste
aanwijzingen voor een klinisch voordeel van deze remmers zijn verkregen, zoals
objectieve respons en langdurige ziektestabiliteit bij diverse vormen van
kanker (o.a. long, nier, borst, lever en maag). Dit ondersteunt het potentieel
van deze middelen bij de kankerbehandeling.
Uit dit onderzoek wordt een bandbreedte van therapeutische doseringen van
INC280 verwacht bij patiënten met gevorderde solide tumoren en een aangetoonde
c-MET ontregeling.
Doel van het onderzoek
Primair doel: Bepaling van de MTD/hoogste bestudeerde veilige dosering, de
veiligheid en verdraagbaarheid van INC280 als orale monotherapie bij
volwassenen met c-MET afhankelijke solide tumoren.
Secundaire doelen: Voorlopige antitumor activiteit van INC280, veiligheid en
verdraagbaarheid, c-MET remming en antitumor effect van INC280 door
vergelijking van tumorbiopsiën voor en na behandeling, PK.
Onderzoeksopzet
Open-label fase I dosisescalatie en expansie fase I onderzoek. Ca. 90 patiënten
(max. 100).
Screening op c-MET mutatie.
Bepaling van de MTD/hoogste bestudeerde veilige dosering van INC280. Cohorten
van 3-6 patiënten. Kuren van 4 weken. Besluit over dosisescalatie na 1 kuur.
Startdosering 100 mg 2 maal daags.
Na bepaling van de MTD/hoogste bestudeerde veilige dosering van INC280, starten
patiënten met deze dosering in het expansiedeel van de studie.
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Protocol Amendement 6
Extra groep in expansiedeel: niet-kleincellig longcarcinoom EGFR wild-type met
cMET expressie IHC3+
Onderzoeksproduct en/of interventie
INC280 capsules, oraal toegediend 2 sterktes: 10mg en 50mg Dosering 1 x daags of 2x daags Startdosering is 100 mg 2x daags Protocol am 5: INC280 tablettenvan 50 en 100mg zullen INC280 hard gelatine capsules gaan vervangen.
Inschatting van belasting en risico
Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie (INC280)
Belasting:
Kuren van 4 weken.
Screeningsbezoek, 6 bezoeken tijdens kuur 1, 4 tijdens kuur 2. Daarna dag 1 van
elke kuur. Duur 1-4 u. 2 bezoeken van 8-10 u (PK monsters). 2 eindcontroles.
Bloedonderzoek 7-50 ml/keer.
Screening: Lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, zwangerschapstest, ECG, MRI
hersenen, EEG, tumormetingen, tumorbiopsie, huidbiopsie.
Kuur 1: 5 x lichamelijk onderzoek, 4 x bloedonderzoek, 2 lange PK meetdagen
0-24 u (8 monsters per keer van 3 ml), 3x ECG, 1x tumorbiopsie, 1 x huidbiopsie.
Kuur 2: 4 x lichamelijk onderzoek, 4 x bloedonderzoek, MRI hersenen.
Verdere kuren: Lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek, zwangerschapstest,
tumormetingen elke 8 weken, MRI hersenen (kuur 4).
End of treatment visit: Lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek,
zwangerschapstest, ECG, MRI hersenen, EEG, tumormetingen (tenzij <30 dagen
gedaan).
Publiek
Raapopseweg 1 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Gevorderde tumoren met bevestigde c-MET dysregulatie, waarvoor geen bestaande therapie bestaat
- Eerdere anti-kanker en experimentele behandelingen moeten minimal 28 dagen voor start studie zijn gestopt (nitrosourea behandeling bij GBM patiënten 6 weken), eerdere behandelingen met antilichamen minimaal 60 dagen voor start studie en patiënten moeten volledig hersteld zijn van bijwerkingen en klachten tengevolge van deze behandelingen.
- ECOG performance status <= 2
- Laboratorium waarden:
Hemoglobine > 5,58 mmol/l zonder transfusie of groeifactoren binnen 10 dagen voor start INC280;
Thrombocyten >= 75 x 109/L;
Absolute neutrofielen >= 1.2 x 109/L (zonder groeifactor);
Totaal bilirubine <= 2 x bovenste grens van normaal (ULN)
AST/SGOT en/of ALT/SGPT <= 2.5 x (ULN) or <= 5.0 ULN indien HCC de primaire aandoening is of bij aanwezigheid van levermetstasen;
Serum creatinine <= 2 x ULN;
Serum amylase <= graad 2 (asymptomatisch). Bij een graad 1 of 2 aan het begin van de studie moet bevestigd worden date r geen sprake is van een pancreatitis of een defect aan de pancreas;
Normale serum lipase waarden;
Nuchter triglyceriden <= 500 mg/dL (5,65 mmol/l)
- Patiënten met GBM dienen radiografisch aangetoonde recidiverende tumor en minimaal 12 weken na radiotherapie.;Extra inclusie criteria voor patiënten met niet-kleincellig EGFRwt longkanker met cMET expressie
a. Gedomunenteerde EGFRwt NSCLC.
b. c-MET pos als volgt gedefinieerd: c-MET IHC intensiteits score +3 in >= 50% van de tumor cellen (door een door Novartis aangewezen centraal laboratorium bepaald)\.
c. Niet meer dan 3 eerdere lijnen chemotherapie voor niet-kleincellig carcionoom;zie ook protocol pagina 49
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- HCC met leverfunctiestoornissen ernstiger dan Child-Pugh A.
- Eerdere behandeling met een c-MET remmer of een behandeling gericht op de Hepatocyte groeifactor.
- Symptomatische CNS metastasen, neurologisch instabiel of de noodzaak tot gebruik van oplopende doses steroiden
- Elk CNS defect. Bij GBM, CNS symptomen > graad 2
- Gebruik van anti-epileptica die bekend zijn als sterke induceeders van CYP3A4.
- Patiënten met GBM: eerder behandeld met angiogenese remmers
- Radiotherapie <= 4 weken (<12 bij GBM) of bij een beperkte bestraling <=2 weken (<12 bij GBM) voor start studiemedicatie. ;Extra exclusie criteria voor patiënten met niet-kleincellig EGFRwt longkanker met cMET expressie
a. Toxiciteit (CTCAE grade > 1) van eerdere anti-kanker therapie of radiotherapie, met uitzondering van haaruitval
b. De volgende anti-kankerbehandelingen voor start eerste toediening INCC280
• Conventionele chemotherapie <=4 weken (<=6 weken voor nitrosoureas en mitomycine-C)
• Biologische therapieën b.v. antilichamen <=4 weken
• Radiotherapie <=4 weken (palliatieve radiotherapie is toegestaan)
• Grote operaties <=2 weken
zie ook protocol pagina 50-51
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024101-12-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01324479 |
| CCMO | NL43000.031.12 |