Grazoprevir (MK-5172) + Elbasvir ( MK-8742) voor de behandeling van ACUTE hepatitis C genotype 1/4. De Dutch Acute HCV in HIV Study ( DAHHS-2)

Een nieuw verkregen hepatitis C ( HCV) infectie is vaak asymptomatisch. Als
leverenzymen niet worden gemeten in de context van een andere ziekte kan HCV
tientallen jaren ongedetecteerd blijven. Sinds 2004 is er in europa een nieuwe
epidemie van sexueel overdraagbare HCV ontstaan onder HIV postitieve mannen die
seks hebben met mannen (MSM). Deze epidemie kon snel worden getedecteerd omdat
leverenzymen standaar worden getest in het kader van behandeling van HIV met
HAART ( Hoog actieve antivirale therapie). In 2014 toonde een prospeciteve
observationele study in 19 Nederlands HIV behandelcentra aan dat deze epidemie
in geheel nederland voorkomt. Gedurende 12 maanden van deze studie werden 99
acute HCV infecties gediagnositceerd onder 8849 HIV postieve MSM. De incidentie
van acute hHCV was daarmee 11/1000 patientjaren van follow up., wat inhield dat
1.1% van de Nederlands HIV positieve MSM een nieuwe HCV infectie opliep. Deze
incidentie is 100-1000 keer hoger dan wat wordt gezien in de algehel nederlands
populatie. Van deze acute HCV was 79% genotype 1 (n=78) en 18% genotype 4
(n=18), 1 patient had genotype 2.

Tot voor kort werden acute hepatitis C infecties vrijwel uitsluitend bij
HIV-positieve patiënten gezien omdat alleen deze risicogroep meermaals per jaar
gescreend werd op hepatitis tijdens hun HIV controle. In Londen werd als eerste
een toename van acute hepatitis C in HIV-negatieve homoseksuele mannen gezien.
In Nederland werd vorig jaar werd in Amsterdam echter een PREP
implementatieprogramma uitgerold. PREP betekend pre-exposure profylaxe. Bij dit
programma krijgen HIV negatieve homoseksuele mannen die risico lopen op HIV een
geneesmiddel dat hun tegen HIV beschermd. In dit verband worden zij meermaals
per jaar op HIV getest maar ook op hepatitis. Hierdoor wordt het nu ook
mogelijk om acute HCV infecties bij HIV negatieve patiënten op te sporen omdat
er in deze setting bewezen kan worden dat het een recente infectie betreft (op
basis van een voorafgaande negatieve hepatitis test).

Recent werden 2 interferon vrije 1-tablets regimes voor de behandeling van HCV
geintroduceerd, namelijk sofosbuvir/ledipasvir en
dasabuvir/ombitasvir/paritaprevir/ritonavir goedgekeurd door de European
Medicines Agency voor de behandeling van genotype 1 en 4. In patienten met
chronische HCV maar zonder cirrose hadden deze een genezingspercentage van
boven de 95%. Eerder al werde sofosbuvir, simeprevir en davclatasvir al door de
EMA goedgekeurd voor de behandeling van chronische hcv. Huidige kosten van de
behandeling zijn ongeveer 81000 euro. Deze hoge kosten per behandeling hebben
geresulteerd in een zeer beperkt vergoedingsbeleid, ook in nederland, die
alleen patienten met ernstige leverziekten toegeang geven tot vergoeding van
deze medicatie.

Deze behandeling zijn geen van allen geregistreerd en bestudeerd voor de
behandeling van acute HCV infecties. De enige behandeling die geregistreerd is,
is die met peginterferon, gedurende 24 weken. Deze behandeling is veel
effectiever in de acute dan in de chronische fase van infectie. Op basis van
eigen literatuuronderzoek is dit bij monoinfecties rond de 76% en bij
coinfecties rond de 66%. Deze resultaten staan in scherp contrast met de
behandeling van chronische hepatitis c waar de resultaten rond de 35-45 % zijn
met peginterferon en ribavirine. Een waarschijnlijke verkaring voor dit
verschil in succes tussen acute en chronische infecties is de sterke
immuunrespons die in dat studium nog aanwezig is. Deze immuun respons zorgt bij
20% van de mensen voor een spontane klaring binnen 12/18 maanden na infectie.
Daarna wordt deze kans kleiner, waarschijnlijk door een vorm van uitputting van
het immuun systeem. De combinatie van behandeling in de eerste 6 maanden van
infectie samen met de eigen immuun respons zorgt dus waarschijnlijk voor een
effectievere erradicatie van het virus.

Eind 2013 werd de investigator initiated Dutch Acute HCV in HIV Study (DAHHS)
gestart om acute hepatitis C genotype 1 in 10 nederlandse HIV centra te
behandelen. In 14 maanden, werden 65 patienten geincludeerd uit meer dan 100
acute infecties (waaronder ook genotype 4). Na het afwachten van spontane
klaring zijn 57 patient behandeling gestart. Deze bestond uit 12 weken
boceprevir, peginterferon en ribavirine. In deze studie zagen we een
genezingspercentage van 85% in de totale studiepopulatie. Daardoor konden wij
aantonen dat de behandelduur met 50% kon worden verkort zonder in te leveren op
effectiviteit. In de groep patienten met een Rapid viral respons op week 4,werd
tot op heden 100% van de patienten genezen. Uit deze studie werd duidelijk dat
het DAHHS netwerk in staat was om een hoog aantal patienten te includeren
zonder verlies van patienten gedurende het onderzoek. Daarnaast bleek dat, met
alle patienten op HAART, het CD 4 erg hoog was met median 660 cellen per
mililiter. DIt is vaak hoger dan gezien werd bij HIV positieve patienten met
chronische HCV. Dus immunologisch gezien zijn deze patienten meer vergelijkbaar
met patienten zonder HIV.

Twee recente phase 2 en een recente phase 3 onderzoek toonden aan dat
chronische HCV genotype 1 binnen 12 weken met grazoprevir en elbasvir een
slagingspercentage van 97% hadden in HIV cogeinfecteerde patienten. Daarnaast
werden alle 18 patienten met genotype 4 met twaalf weken behandeling genezen.
Grotere klinische trials in genotype 4 zijn momenteel gaande maar de in vitro
potentie van grazopevir en elbasvir voor HCV gen 4 is erg hoog met een EC50 van
0.003-0.0003 nM.

Het doel van beleidsmakers, zorgverleners en de farmaceutische industie zou een
substantiele reductie van het aantal nieuwe hcv infecties moeten zijn.
Uiteindelijk zou het mogelijk moeten zijn HCV in bepaalde landen te eradiceren.
De eerste groep patienten waarin dit heel goed mogelijk lijkt is de groep HIV
positieve MSM. Om dit te doen slagen moeten artsen zo vroeg mogelijk in staat
zijn een nieuwe HCV infectie te behandelen. Als patienten alleen behandeld
worden als er ernsitge fibrose is gedetecteerd dan hebben betreffende patienten
al jaren lang HCV kunnen overbrengen op anderen. Bahandeling als preventie zou
daaromm een goede methode zijn om de verspereiding van HCV te voorkomen, mede
omdat dit al binnen de verspreiding van HIV in MSM al is gelukt.

Echter op dit moment is dit nog niet mogelijk omdat DAAs nog niet zijn
geregistreed voor de behandeling van acute HCV omdat de effeciviteit in deze
groep nog niet is bewezen.

Het doel van dit onderzoek is de effecitviteit van een verkorte therapie van 8
weken met grazoprevir en elbasvir aan te tonen in patienten met een acute HCV
genotype 1 of 4 infectie.

Betreft een 1-armige open-label multicenter studie. De studieduur is 8 weken (
=interventieduur) met 24 weken follow up.
behandeling is met grazoprevir ( MK-5172) 100 mg 1 maal daags en elbasvir (MK
8742) 50 mg 1 maal daags, beide in 1 combinatie tablet.

In totaal worden 80 patienten behandeld, genotype 1 of 4.
Minimaal 55 maar niet meer dan 65 patienten met genotype 1.
minimaal 15 maar niet meer dan 25 patienten met genotype 4.
Dus zodra een groep het maximum heeft bereikt zal de andere groep gevuld worden
tot in totaal 80 patienten.

Het eindpunt is SVR12, gemeten doormiddel van HCV RNA bepaling op week 12 na
behandeling.

Aangezien reinfectie vaak voorkomt onder HIV positieve MSM, is het belangrijk
een reinfectie te differentieren van relaps. Daarom zullen bij mogelijk falen
van de behandeling alle samples worden geannaliseerd door de virologie van het
Erasmus MC.
Een relaps , dus het falen van behandeling, wordt tot week 24 na behandeling
geobserveerd.

dag 1-56: alle patienten krijgen het combinatietablet grazoprevir/elbasvir 100/50 mg eenmaal per dag

De lasten en risico's van deze behandeling zijn gebaseerd op uitkomsten binnen
phase 1/2 onderzoek in HIV positieve patien. Bijwerkingen zijn hoofdpijn,
misselijkheid, slapeloosheid en diarree. Echter, omdat er nog beperkte fase 3
data en geen fase 4 data zijn, zou het kunnen zijn dat minder frequent
voorkomende maar ernstige bijwerkingen nog niet zijn voorgekomen. Dus moeten
patienten hierover worden ingelicht. De extra afname voor bloed is bij niet EMC
patienten maximaal 14 ml per keer en wordt gezien als minimaal. Erasmus MC
patient zullen extra bloed af moeten staan van maximaal 54 ml per keer, wat
gezien wordt als een matige belasting. Er hoeft niet extra geprikt te worden
voor het onderzoek dus er is geen additioneel risico op hematomen.