Een gerandomiseerd, open-label fase 2-onderzoek naar ponatinib bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in de resistente chronische fase ter bepaling van de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doses

Ponatinib is een nieuwe, synthetische, oraal werkzame tyrosinekinaseremmer
(TKI) die specifiek is bedoeld om natief BCR-ABL optimaal te remmen. Het middel
is ook werkzaam tegen gemuteerde vormen van het eiwit die kunnen ontstaan
tijdens behandeling met andere TKI*s en die resistentie veroorzaken, waaronder
de T315I gatekeeper mutant. Laatstgenoemde mutant veroorzaakt uniforme
resistentie tegen alle andere beschikbare BCR-ABL-remmers (bijv. imatinib,
nilotinib, dasatinib en bosutinib). Ponatinib (Iclusig®, ARIAD Pharmaceuticals,
Inc.) is in de Verenigde Staten (VS) goedgekeurd voor de behandeling van
volwassen patiënten met CML (alle fases) en Philadelphia-chromosoom-positieve
(Ph+) acute lymfoblastische leukemie (ALL) die T315I-positief (T315I+) is of
voor wie geen andere TKI-therapie is geïndiceerd (Iclusig®, ARIAD
Pharmaceuticals, Inc.). In de Europese Unie (EU) is ponatinib goedgekeurd voor
de behandeling van volwassen patiënten met CML (alle fases) en Ph+ ALL die
resistent zijn tegen dasatinib (of nilotinib voor CML), die intolerant zijn
voor dasatinib (of nilotinib voor CML) en voor wie een vervolgbehandeling met
imatinib klinisch niet aangewezen is, of die de T315I-mutatie hebben.
Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat ponatinib op krachtige wijze de
enzymatische kinase-activiteit remt van natief ABL en gemuteerde versies van
het eiwit, inclusief T315I, met IC50s tussen 0,4 en 2,0 nM. Met behulp van een
in vitro mutagenese-screenmethode, waarmee met succes mutaties werden voorspeld
die klinische resistentie veroorzaken tegen goedgekeurde TKI*s, werd aangetoond
dat 40 nM ponatinib het ontstaan van resistente BCR-ABL-mutaties voorkomt.
Klinische onderzoeksgegevens, in het bijzonder van het fase
1-dosisescalatieonderzoek en het pivotal fase 2 PACE-onderzoek, ondersteunen de
preklinische bevindingen en hebben de veiligheid en werkzaamheid van ponatinib
vastgesteld. In het fase-1-onderzoek werd de remmende activiteit van ponatinib
waargenomen bij zwaar voorbehandelde patiënten met Ph+-types van leukemie met
resistentie tegen TKI*s. Gegevens uit het pivotal fase 2 PACE-onderzoek tonen
de werkzaamheid van ponatinib aan bij patiënten met CML en Ph+ ALL van wie de
ziekte resistent is of die intolerantie hebben vertoond tegen voorafgaande
therapie.
Bij multivariate analyses uitgevoerd op gegevens uit het fase 2 PACE-onderzoek
werden bij met ponatinib behandelde CML-patiënten significante relaties
geconstateerd tussen dosisintensiteit en het optreden van ongewenste voorvallen
(AE*s) van * graad 3, waaronder vasculaire occlusie; trombocytopenie;
pancreatitis; neutropenie; huiduitslag; verhogingen in ALT, AST en lipase; en
myelosuppressie. In het fase 2 PACE-onderzoek zorgde de dosis van 45 mg voor
snelle responsen, en de gegevens tonen aan dat patiënten over het algemeen hun
respons kunnen behouden ondanks verlagingen in dosisintensiteit later in het
onderzoek. Over het geheel genomen ondersteunen deze gegevens het gebruik van
een dosis van 45 mg om een respons te bereiken bij patiënten met weinig goede
behandelingsopties, en om daarna de dosis te verlagen om de respons te behouden
terwijl het risico op langdurige ongewenste voorvallen wordt verlaagd. In het
fase-1-onderzoek zijn betekenisvolle responsen bereikt bij doses van slechts 15
mg, wat steun biedt voor het testen van lagere begindoses.
Voortgaande analyses van het fase 2 PACE-onderzoek hebben een cumulatieve
incidentie aangetoond van arteriële trombose (inclusief cardiovasculaire,
cerebrovasculaire en perifere vasculaire voorvallen) die bij langere follow-up
bleef toenemen. Bij met ponatinib behandelde patiënten is melding gemaakt van
arteriële en veneuze trombose en occlusies, waaronder fataal myocardinfarct
(MI), beroerte, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedeisende
revascularisatieprocedures.
De huidige gegevens wijzen erop dat er een dosis-effectrelatie bestaat met het
optreden van vasculaire occlusieve voorvallen (VOE*s) en dat een lagere
dagelijkse dosis de incidentie van deze voorvallen kan verminderen. Bij dit
klinische onderzoek zullen 2 methodes worden getest voor het beoordelen van de
relaties tussen blootstelling, werkzaamheid en veiligheid: patiënten zullen
verschillende aanvangsdoses krijgen en op aangegeven tijdstippen zullen
patiënten die respons vertonen een dosisverlaging krijgen. Het doel van het
onderzoek is derhalve om inzicht te krijgen in responsen, behoud van responsen,
veiligheid en blootstelling-respons ten gevolge van deze doseringsstrategieën.
Het primaire eindpunt van uitgebreide cytogenetische respons (MCyR) na 12
maanden is volgens standaardcriteria gedefinieerd als * 35% Ph+-bevattende
metafases (doorgaans < 7/20 betrokken metafases); d.w.z. of een partiële
cytogenetische respons (PCyR) of een complete cytogenetische respons (CCyR).
Patiëntcontrole wordt steeds meer uitgevoerd via kwantificering van BCR-ABL-
transcripten uit een standaard die is vastgesteld door de internationale schaal
(IS). Bij dergelijke monitoring wordt aangenomen dat * 1% BCR-ABL1/ABL1IS (ook
aangeduid als moleculaire respons [MR]2) equivalent is aan CCyR. Voor het gemak
van de patiënt en om standaard CML-benaderingen van patiëntzorg te gebruiken,
zal het bereiken van MR2 in dit protocol ook worden gekwalificeerd als MCyR
(behalve op het tijdstip na 12 maanden, wanneer cytogenetisch onderzoek van
beenmerg vereist is om de primaire eindpuntrespons te beoordelen); wanneer de
term MCyR wordt gebruikt, omvat deze MR2.
Dit onderzoek wordt uitgevoerd om te voldoen aan een FDA post-marketing
(PMR2113-6).

Primaire doelstelling:
Bepalen van de werkzaamheid van ponatinib toegediend in 3 begindoses (45 mg, 30
mg en 15 mg per dag) bij patiënten met CP-CML die resistent zijn tegen ten
minste 2 TKI*s, zoals gemeten via MCyR na 12 maanden.

Belangrijkste secundaire doelstellingen:
* Bepalen, op basis van de begindosis ponatinib, van de percentages van VOE*s,
AEs en ernstige AE*s (SAE*s).
* Evalueren, op basis van de begindosis ponatinib, van de
veiligheidsverschillen tussen de 3 begindosiscohorten, in het bijzonder voor
VOE*s.
* Bepalen van de blootstelling-respons- en blootstelling-toxiciteitrelaties
tussen PK-parameters en geselecteerde veiligheids- en werkzaamheidsmaten.

Andere secundaire doelstellingen:
* Bepalen, op basis van de begindosis ponatinib, van de percentages van
cytogenetische responsen en moleculaire responsen; duurzaamheid zal worden
beoordeeld door evaluatie van moleculaire respons (MR)2 en uitgebreide
moleculaire respons (MMR) na 12, 18 en 24 maanden.
* Bepalen, op basis van de begindosis ponatinib, van het percentage van
stopzetting, dosisverlagingen en onderbrekingen.
* Bepalen, op basis van de begindosis ponatinib, van de percentages van
hematologische responsen.
* Evalueren, op basis van de begindosis ponatinib, van tijd tot respons, duur
van respons en overlevingsuitkomsten.

Verkennende doelstellingen:
* Correlatie van tumorcel- en plasmabiomarkers met de werkzaamheid en
veiligheid van ponatinib
* Kwaliteit van leven (QoL) en gezondheidsuitkomsten

Het betreft een multi-center, gerandomiseerd fase-2-onderzoek ter bepaling van
de veiligheid en werkzaamheid van ponatinib bij 3 verschillende begindoses.
Geschikte patiënten moeten CP-CML hebben en resistent zijn tegen ten minste 2
TKI*s.
Patiënten zullen via randomisatie eenmaal daagse orale toediening krijgen
toegewezen van 1 van de 3 begindoses ponatinib: 45 mg (cohort A), 30 mg (cohort
B) of 15 mg (cohort C). Bij patiënten die beginnen met 45 mg of 30 mg zal hun
dagelijkse dosis na het bereiken van MCyR worden verlaagd naar 15 mg, zoals
aangegeven in paragraaf 14.1.3.

Patiënten zullen via randomisatie eenmaal daagse orale toediening krijgen toegewezen van 1 van de 3 begindoses ponatinib: 45 mg (cohort A), 30 mg (cohort B) of 15 mg (cohort C). Bij patiënten die beginnen met 45 mg of 30 mg zal de dagelijkse dosis worden verlaagd naar 15 mg na het bereiken van MCyR (zoals aangegeven in het protocol). Voor patiënten die behandelingsgerelateerde AE>s (TRAEs) ondervinden dienen na klinische beoordeling door de onderzoeker dosisonderbrekingen of -verlagingen te worden toegepast. Richtlijnen voor behandeling van TRAE>s zijn beschreven in paragraaf 14.2.2.

Patiënten worden gevraagd om de procedures te ondergan zoals beschreven in het
stroomschema op pagina 45 - 46 van het studie protocol. Deze procedures
omvatten lichamelijk onderzoek, ECOG performance score, oogonderzoek, vitale
functies, urine zwangerschapstest (vrouwelijke patienten in vruchtbare
leeftijd), ECG, ECHO, beenmerg aspiratie, bloedafname, het invullen van
vragenlijsten, dagboeken en het toedienen van de onderzoeksmedicatie.
Bovendien, vruchtbare patiënten die seksueel actief zijn moeten akkoord gaan om
een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners
gedurende deelname aan de studie. Patiënten worden ook gevraagd om hun studie
arts te informeren over hun medicatie gebruik en veranderingen in de
gezondheidstoestand.

De ernstigste bijwerkingen van ponatinib zijn bloedvatafsluiting, hartfalen,
leverproblemen, hoge bloeddruk, ontsteking van de alvleesklier, bloedingen,
lage bloedceltellingen, laag aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen,
bloedplaatjes of rode bloedcellen,verhoogde concentratie lipase, misselijkheid,
koorts, verhoogde bloedconcentratie van de leverenzymen, huiduitslag, pijn in
de buik, vermoeidheid, hoofdpijn, droge huid, obstipatie, hoge bloeddruk,
overgeven, diarree, verminderde eetlust, zwakte, kortademigheid, duizeligheid,
hoesten, abnormale vochtophoping (wat zwelling in handen, voeten, enkels,
gezicht of over het hele lichaam kan veroorzaken), infectie van de bovenste
luchtwegen, zoals verkoudheid, pijn in de gewrichten, spieren, botten, rug of
ledematen, moeite om voldoende slaap of slaap van voldoende kwaliteit te
krijgen, spierkrampen en *pijn.
Patiënten kunnen pijn zwelling of blauwe plekken of mogelijke infectie krijgen
tijdens bloedafname en/of beenmergaspiratie. Daarnaast kan plakmiddel voor de
bevestiging van de elektrodes voor het ECG de huid irriteren