Nieuw aanpak om in detail de effecten van Vildagliptin op beta-cel dynamiek te detecteren bij individuen met prediabetes

Type 2 Diabetes (T2D) is a chronic disease characterized by impaired glucose
homeostasis, with a large
variation in burden of disease based on family history[1] but also on
ethnicity[2]. South Asians (SA)
living in the Netherlands have a nearly five fold higher overall T2D prevalence
than Dutch indigenous
(> 25%) and among SA it is a more complicated disease[2-4].

We recently performed an in vivo study in SA families with high T2D risk and
found a characteristic
delayed profile in insulin secretion in persons with pre-diabetes and persons
with diabetes. T2D has high
heritability and most genes identified so far point at beta cell related
disease processes[5]. Moreover,
T2D does not occur without beta cell impairment[6]. Therefore, we developed a
detailed approach
[unpublished data] following beta cell dynamics to improve the early detection
of individuals with
predisposition for T2D enabling necessary early interventions[7]. Based on our
findings, we
hypothesized that a specific type of beta-cell dysfunction could contribute to
the severe phenotype
observed in SA. Our findings suggest that the first choice medication for this
population is the
Dipeptidyl dipeptidase 4 (DPP-4) inhibitor group.

Preliminary results demonstrate that individuals from high risk families
already show abnormal
secretion pattern with a delayed late-hyperinsulinaemic insulin release. In our
model, 13C labelled
leucine is administered orally prior to a prolonged and intensified OGTT. This
stable isotope, given in a
specific dosage and timing, is equally distributed and incorporated in de novo
synthesized
(pre)proinsulin, enabling us to make a difference between readily available
stored insulin (releasable
granules) versus de novo labelled insulin. Our method improves earlier function
tests. These tests only
partially explain beta-cell function, and the signal response is influenced by
the insulin sensitivity. Our
novel test provides insights in intrinsic beta cell function and the signalling
effects on beta cell function.
The excretion of c-peptide, the 13C/12C leucine ratio and calculated insulin
secretion rates give us in
depth insights in beta cell dynamics. To our knowledge, a similar function test
has not been performed
or described. It is our hypothesis that treatment with vildagliptin stimulates
the beta-cell to increase the
storage granular capacity resulting from enhanced insulin synthesis before a
glucose trigger is given.

Earlier experiences with DPP-4 inhibitors in in vivo modeling studies:
DPP-4 inhibitors stimulate insulin secretion by delayed degradation of incretin
hormones Glucagon-Like
Peptide 1 (GLP1) and Glucose-dependant Insulinotrope Polypeptide (GIP), but
additional glucose
lowering effects have been described as well, such as lowering of glucagon
levels[8]. Notably,
hypoglycaemias and gastrointestinal side effects are less often observed on
DPP-4 inhibitors compared
to all other hypoglycemic drugs[9]. The improved beta-cell function by
prolonging incretin action is
promising and, of course, long-term, hard endpoint studies are required to
translate in vivo responses to
disease management of different individuals and populations[9-11].

In vivo studies showed enhanced alpha- and beta-cell function with an improved
proinsulin/insulin ratio
in individuals with T2D and impaired fasting glucose[8, 12-14] Interestingly,
DPP-4 inhibitors may
preserve beta cell function by reducing apoptosis and stimulating proliferation
of beta cells[15] although
in vivo proof in humans is not easy to obtain. Nonetheless, a recent trial
supports a clear improvement of
beta cell function[16].

In theory, direct and indirect incretin agonism both have good chances to
improve beta cell function.
Based on our findings, we are convinced that the opportunity to link the
medication to the meals has
great advantages. Vildagliptin is expected to restore the physiological insulin
response to a meal in our
persons at risk for T2D and the patients with T2D in our SA families.

Novel beta-cell dynamics measuring technique and study goal:
We developed a method using an isotope tracer based technique to follow insulin
synthesis and release
in detail. The technique has been tested in a recently performed but not yet
published study.
The goal of the proposed study is to test if vildagliptin restores the delayed
insulin response following
food intake in young SA persons at risk for T2D. Therefore, we will perform a
small short-term,
randomized, placebo-controlled, double-blind trial in SA selected from families
with a known delayed
insulin release to test the effect of vildagliptin on the insulin release
patterns.

Primair
effect van 3 maanden vildagliptine gebruik op insuline synthese en opslag
capaciteit

Secundair
effect van 3 maanden vildagliptine gebruik op
- plasma glucose, insuline en C-peptide concentraties
-hormonale assen, met name GLP1 en GIP
-lichaamsgewicht, BMI, W/H ratio, RR en plasma lipiden

Dit is een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie welke
uitgevoerd wordt in twee paralelle study arms gedurende een periode van 3
maanden (dagelijkse doseringen). 20 geschikte deelnemers zullen toegelaten
worden en vildagliptine of placebo ontvangen.

Vildagliptine (50mg tablets tweemaal daags) of placebo gedurende 3 maanden

Medicijn interacties en bijwerkingen:
Informatie over interacties van Vildagliptin met andere medicijnen is
beschikbaar middeld de SmPC. Hoewel interacties met andere bloed glucose
verlagende middelen zijn beschreven, is a priori gebruik van deze klasse
medicijnen in het voorgestelde studie groep niet in de lijn van verwachtingen.
Elke voorgeschreven medicijn van een deelnemer zal geevalueerd worden door de
betrokken artsen. Indien er een noodzaak bestaat dat reeds voorgeschreven
medicijnen dienen te worden gestaakt, met als reden deelname aan de studie,
zullen er naar alternatieven voor de voorgeschreven medicijnen worden gezocht,
en/of heldere argumenten zullen aangelevered worden dat eventueel staken van
voorgeschreven medicijnen gedurende de 3 maanden niet schadelijk is voor de
deelnemer.

Voor eventuele bijwerkingen gedurende het gebruik van Vildagliptin, zijn er
meta-analyses beschikbaar (M. Ligueros-Saylan et al Diabetes, Obesity and
Metabolism 12: 495*509, 2010; A.Sweitzer et al ;Diabetes, Obesity and
Metabolism 12: 485*494, 2010). Hierin werd geconcludeerd dat vildagliptin niet
was geassocieerd met verhoogd risico op hepatische events, pancreatitis,
infecties, huid gerelateerde toxiciteit, en dat vildagliptin niet het risico op
hart-en vaatziekten en cerebrovasculaire ziekten verhoogde.

Voordelen en relatie van studiedoelen met specifieke deelnemersgroep
Wij onderzoeken de T2D hoog-risico Zuid-Aziatische populatie, die behoorlijk
belast zijn door DM type 2. Echter, onze bevindingen kunnen ook voor andere
hoog-risico groepen van belang zijn:
-Onze resultaten zullen de effecten van vildagliptin op pathologisch vertraagde
insuline release na voedselinname tonen
-Onze resultaten zullen de effecten van vildagliptin op de beta-cell functie in
meer detail verklaren en is tevens een model voor andere stimulantia
- De huidige onderzoeksvoorstel zal onze kennis verhogen in de manier waarop
stimulantia zoals GLP1 en GIP onze insuline secretie patroon veranderen. Dit
zou kunnen liggen aan een direct effect op reeds beschikbare insuline of
mogelijk op het niveau van transcriptie en translatie van het insuline gen,
welke leidt tot snellere insuline synthese
Tot slot, toekomstige uitbreiding van de studie naar patienten met DM type 2
met DPP4 remmers (als monotheraptie of combinatietheraptie) versus metformine
voor langdurig gebruik om verbetering in functionele beta-cell preservatie te
zien is een van de volgende prioriteiten. Dit geldt niet alleen voor de Zuid
Aziaten, maar mogelijk ook voor andere hoog-risico populaties.