Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de veiligheid van sebelipase alfa bij een bredere populatie van patiënten met LAL Deficientie dan die reeds eerder werd bestudeerd.De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn (1) het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid:
Veiligheidseindpunten omvatten de incidentie van bijwerkingen (AE*s), ernstige
bijwerkingen (SAE*s), en infusiegeassocieerde reacties (IAR*s; veranderingen
ten opzichte van de baseline in 12-afleidingen elektrocardiogrammen (ecg*s) en
klinische laboratoriumtests (hematologie, serumchemie [inclusief lipidenpanel]
en urineanalyse); veranderingen in vitale parameters tijdens en na de infusie,
ten opzichte van de waarden vóór de infusie; bevindingen van lichamelijk
onderzoek; gebruik van concomitante medicatie/behandelingen; karakterisering
van antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA*s) inclusief ADA-titer per
tijdpunt, piekwaarde van ADA-titer en tijd tot piekwaarde van ADA-titer.Het
effect van ADA*s op de veiligheid van sebelipase alfa zal ook worden
onderzocht, in het bijzonder de relatie tussen ADA-positieve proefpersonen en
de incidentie van IRR*s. De functionele en algemene ontwikkeling bij
proefpersonen <= 6 jaar zal worden beoordeeld op basis van Denver II scores.
Secundaire uitkomstmaten
Doeltreffendheid:
Secundaire uitkomstmaten omvatten de volgende veranderingen of de procentuele
verandering vanaf de baseline tot het einde van de behandelingsperiode: (1)
daling van alanine aminotransferase (ALT); (2) daling in aspartaat
aminotransferase (AST); (3) daling van LDL-C; (4) daling van niet-HDL-C; (5)
verhoging van HDL-C; (6) daling van triglyceriden, (7) daling van Child-Pugh
status, (8) daling van de score op het Britse model voor leverziekte in het
eindstadium (United Kingdom Model for End-Stage Liver Disease, UK-ELD). In de
subset van proefpersonen voor wie deze beoordelingen worden uitgevoerd: (9)
verbetering in hepatische histologie; (10) vermindering van de lever- en
miltomvang op basis van een MRI; en (11) verminderde vetfractie in de lever op
basis van een MRI. Het effect van sebelipase alfa op de groeiparameters bij
pediatrische proefpersonen met manifestaties van verstoorde groei, zal worden
gemeten.
Bijkomende klinische, biochemische en hematologische afwijkingen worden ook
geëvalueerd, inclusief (1) totale en geconjugeerde bilirubine, (2) gamma
glutamyltransferase (GGT), (3) merkers van macrofaagactiviteit, (4) hoge
gevoeligheid C-reactief proteïne, (4) hemoglobineconcentratie, en (5) aantal
bloedplaatjes.
Verkennende maatstaven van bijkomende klinische manifestaties van LAL
Deficientie die in de literatuur tot dusver niet goed werden gekarakteriseerd,
zullen veranderingen in de uitkomsten van functionele beoordelingen omvatten.
Farmacokinetiek:
FK-parameters (bij proefpersonen voor wie deze beoordelingen worden uitgevoerd)
worden in rapporten opgenomen, naarmate dit mogelijk is met de gegevens, en
kunnen serumklaring en schattingen van schijnbaar distributievolume omvatten,
samen met secundaire parameters van gebied onder de concentratietijd curve,
maximale waargenomen concentratie, tijd tot maximale waargenomen concentratie,
en terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2). Het effect van ADA*s op
sebelipase alfa FK zal ook worden onderzocht. De FK-analyse zal in het
statische analyseplan (SAP) worden besproken.
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven:
Verkennende maatstaven voor HRQOL omvatten het volgende: veranderingen ten
opzichte van de baselinescores voor de schaal voor de functionele beoordeling
van chronische ziektebehandeling-vermoeidheid (Functional Assessment of Chronic
Illness Therapy-Fatigue scale), de vragenlijst over chronische leverziekte
(Chronic Liver Disease Questionnaire), of de generische kernscores op de
Pediatrische inventaris van kwaliteit van leven (Pediatric Quality of Life
Inventory, PedsQL*), afhankelijk van wat toepasselijk is op de leeftijd van de
proefpersoon.
Farmacodynamica:
Verkennende ziekte-gerelateerde biomarkers, die mogelijk kunnen worden
geïdentificeerd op basis van informatie die aan het licht komt door het
sebelipase alfa ontwikkelingsprogramma en uit wetenschappelijke literatuur,
zullen worden geanalyseerd op veranderingen of procentuele verandering in de
loop van de tijd.
Achtergrond van het onderzoek
Lysosomale zure lipase deficiëntie (Lysosomal Acid Lipase Deficiency, LALD) is
een ziekte die ophoping van vet (lipiden) veroorzaakt in de lever en andere
delen van het lichaam. Dit is het gevolg van een tekort aan het enzym
lysosomale zure lipase, een stof die normaal gesproken vet afbreekt. De
ophoping veroorzaakt gezondheidsproblemen, waaronder zwelling en beschadiging
(littekenvorming) bij de lever en een hoge concentratie cholesterol in het
bloed. Een hoge concentratie cholesterol in het bloed kan het risico op
hartziekte verhogen. Het kan ook problemen veroorzaken door blokkering van de
betreffende slagaders. Er zijn geen goedgekeurde behandelingen voor LALD. Dit
onderzoek is bedoeld om te bekijken of een experimenteel geneesmiddel met de
naam sebelipase alfa een veilige en effectieve behandeling voor deze ziekte is.
Bij onderzoeken met dieren die ook een tekort aan dit enzym hebben, is gebleken
dat het experimentele geneesmiddel een gunstig effect op de lever heeft. Er is
één klinisch onderzoek met het experimentele geneesmiddel bij volwassenen met
LALD afgerond. Op dit moment lopen er drie onderzoeken bij zuigelingen,
kinderen of volwassenen met LALD.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de veiligheid van
sebelipase alfa bij een bredere populatie van patiënten met LAL Deficientie dan
die reeds eerder werd bestudeerd.
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn (1) het evalueren van de
effecten van sebelipase alfa ten opzichte van de baselinebeoordeling van het
lipidenmetabolisme en de leverfunctie (inclusief histopathologie); (2) het
evalueren van de effecten van sebelipase alfa op bijkomende klinische
parameters van LAL Deficientie inclusief de parameters die tot dusver niet goed
gekarakteriseerd zijn in de literatuur, en (3) het evalueren van de effecten
van sebelipase alfa op groeiparameters bij pediatrische patiënten met tekenen
van vertraagde groei, (4) het evalueren van immunogeniciteit bij sebelipase
alfa.
De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn (1) het verder
karakteriseren van de FK van sebelipase alfa bij pediatrische patiënten,
patiënten met ernstige leverdisfunctie, en patiënten die eerder een lever- of
hematopoïetische stamceltransplantatie hebben ondergaan; en (2) het evalueren
van het effect van sebelipase alfa op beoordelingen van de HRQOL.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multicenter onderzoek. Het onderzoek bestaat uit een
screeningperiode van maximaal 45 dagen, een behandelperiode van maximaal 96
weken (met een verlengde behandelperiode voor de duur van maximaal 48 weken),
en een telefonisch opvolgingsgesprek ten minste 4 weken na de laatste dosis
sebelipase alfa.
Beoordelingen van de veiligheid en doeltreffendheid vinden met regelmatige
intervallen plaats tijdens het hele verloop van het onderzoek. Verkennende
beoordelingen van de veiligheid en doeltreffendheid kunnen, naar goeddunken van
de onderzoeker in overleg met de sponsor, worden uitgevoerd voor patiënten die
specifieke atypische manifestaties van LAL Deficientie vertonen (bv.
longfunctietests voor een individuele persoon met aanzienlijke
longbetrokkenheid enz.). Verder wordt de FK van sebelipase alfa beoordeeld voor
de pediatrische populatie (waar de lokale regelgeving dit toestaat), voor
patiënten met ernstige leverdisfunctie) en voor patiënten die eerder een lever-
of hematopoïetische stamceltransplantatie hebben ondergaan.
Effecten op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-Related
Quality of Life, HRQOL) worden voor alle patiënten gekarakteriseerd op
geselecteerde tijdpunten. Er worden ook bloedstalen afgenomen voor een
aanvullende analyse van mogelijke ziektegerelateerde biomarkers bij deze
populatie.
Een onafhankelijke veiligheidscommissie op programmaniveau, aangesteld door de
sponsor, zal bijkomend toezicht uitoefenen op de patiëntveiligheid in dit
onderzoek via periodieke en ad-hoccontroles van de veiligheidsgegevens.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten starten de behandeling met sebelipase alfa aan een dosis van 1 mg/kg-1 via intraveneuze toediening om de andere week. Dosisescalaties tot 3 mg/kg-1 eenmaal per week zijn toegestaan indien de patient voldoet aan de criteria voor het verhogen van de dosering (bv. aanzienlijke klinische progressie) na een minimale periode met de vorige dosis. Alle infusies worden eerst in een onderzoekscentrum toegediend. Na week 48 zijn thuisinfusies toegestaan voor patiënten zonder matige-tot-ernstige overgevoeligheidsreacties waarvoor een medische interventie/behandeling nodig is, en zonder ernstige bijwerkingen (serious adverse events, SAE>s) gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel binnen de vorige 24 weken, afhankelijk van goedkeuring door de sponsor, de lokale regelgeving, en de beschikbaarheid van een bestaande regionale infrastructuur en middelen voor thuisinfusies.
Inschatting van belasting en risico
Mogelijke nadelen van deelname omvatten het risico op bijwerkingen door
behandeling met sebelipase alfa of door onderzoeksgerelateerde procedures.
Sebelipase alfa is een experimentele enzymvervangende therapie. Er zijn grotere
aantallen patiënten met andere lysosomale stapelingsziektes (zoals LALD)
behandeld met enzymvervangende therapieën. Het is mogelijk dat de risico's en
ongemakken van sebelipase alfa vergelijkbaar zijn met die van deze
geneesmiddelen.
• Lichte bijwerkingen omvatten: blozen, huiduitslag, snelle hartslag, snelle
ademhaling, hoofdpijn en lichte koorts.
• Hevige infusiereacties en ernstige bijwerkingen in verband met toediening van
enzymvervangende therapie komen zelden voor. Deze bijwerkingen omvatten
kortademigheid of ademhalingsproblemen, een zeer lage of zeer hoge bloeddruk,
en een zeer snelle of zeer langzame hartslag.
Andere nadelen van deelname zijn dat men u extra bezoeken aan het ziekenhuis
dient af te leggen en de instructies voor deelname aan het onderzoek dient op
te volgen.
Publiek
Hayden Avenue 33
Lexington 02421
US
Wetenschappelijk
Hayden Avenue 33
Lexington 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patiënt is > 8 maanden oud op het tijdstip van toediening.
2. De patiënt of de ouder of wettelijke voogd (indien van toepassing) van de patiënt geeft toestemming voor deelname aan het onderzoek. Indien de patiënt minderjarig is, is hij/zij bereid om instemming te geven waar vereist volgens de lokale regelgeving, en indien in staat geacht om dit te doen.
3. Bevestiging van de diagnose van LAL Deficientie vastgesteld door het centrale laboratorium; een patiënt die een lever- of hematopoïetische stamceltransplantatie heeft ondergaan en geen tekenen van LAL enzymdeficiëntie aan de hand van DBS vertoont wegens de effecten van transplantatie moet ofwel:
a. Een moleculaire genetische test ondergaan ter bevestiging van mutaties in beide allelen van het LIPA-gen (Opmerking: in een zeer suggestief geval van LAL-deficiëntie waarbij slechts 1 mutatie wordt geïdentificeerd, kunnen patiënten worden geïncludeerd op basis van een analyse van enzymactiviteit in fibroblasten); OF
b. Een adequaat gedocumenteerd (op basis van consultatie met de sponsor) resultaat uit het verleden van een enzymtest vóór de hematopoïetische of levertransplantatie (uitgevoerd in droge bloedvlekken, leukocyten of fibroblasten).
4. Patiënten in de leeftijd > 8 maanden maar < 4 jaar bij de screening moeten ten minste 1 van de volgende gedocumenteerde klinische manifestaties van LAL Deficientie hebben:
a. Dyslipidemie (gedefinieerd als screening LDL-C > 130 mg/dl; TG > 200 mg/dl);
b. Verhoogde transaminases (ALT >= 1,5x ULN (gebaseerd op de leeftijds- en geslachtsspecifieke normale waardebereiken van het centrale laboratorium dat de analyse uitvoert);
c. Verstoorde groei gedefinieerd als:
i. WFA of SFA lager dan het leeftijds- en geslachtsgebonden 5de percentiel op een standaard WHO (patiënten < 24 maanden) of CDC (patiënten >= 24 maanden en < 4 jaar) WFA- of SFA-diagram voor ten minste 3 maanden vóór opname in het onderzoek; OF
ii. Slechte gewichtstoename op basis van het berekende gewichtspercentiel dalend over 2 belangrijke percentiellijnen (99ste, 97ste, 95ste, 90ste, 75ste, 50ste, 25ste, 10de, 5de, 3de, en 1ste) op een standaard WFA-diagram van WHO (patiënten < 24 maanden) of CDC (patiënten >= 24 maanden en < 4 jaar) over een periode van 6 maanden vóór opname in het onderzoek;
d. Vermoedelijke malabsorptie met:
i. Aanhoudende onverklaarbare gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, diarree, buikpijn en opgeblazen gevoel; OF
ii. Onverklaarbare bloedarmoede, of andere afwijkingen die wijzen op malabsorptie (bv. osteomalacie, hypoalbuminemie, langdurige bloedingstijd door vitamine K-tekort); EN
iii. Gedocumenteerde aandoening van de dunne darm waarvoor een biopsie van de dunne darm werd uitgevoerd binnen 1 jaar vóór de screening
e. Een andere klinische manifestatie van LAL Deficientie naar mening van de onderzoeker en in overleg met de sponsor (bv. abnormale hart- of longfunctie, of aanwezigheid van lymfadenopathie bij beeldvorming of palpitatie).
5. Patiënten >= 4 jaar bij de screening moeten ten minste 1 van de volgende gedocumenteerde klinische manifestaties van LAL Deficientie hebben:
a. Bewijs van gevorderde leverziekte (bv. cirrose bevestigd met beeldvorming of een biopsie en Child-Pugh C) bij de screening, gepaard gaand met:
i. Klinisch significante portale hypertensie gedefinieerd als een hepatische veneuze drukgradiënt (HVPG) hoger dan of gelijk aan 10 mmHg; OF
ii. Gedocumenteerde oesofagiale varices (in het verleden of via een oesofagogastroduodenoscopie (OGD) bij de screening (tenzij medisch gecontra-indiceerd door het hoge risico van endoscopie-gerelateerde bloeding op basis van de aanwezigheid van oesofagiale varices op een endoscopie die binnen 3 maanden vóór de beoordeling werd uitgevoerd).
b. Ziekterecidief bij patiënten die in het verleden lever- of hematopoïetische stamceltransplantaties hebben ondergaan (bv. heropstapeling van lipiden met Kupffercellen, recidief van fibrose);
c. Persisterende dyslipidemie (gedefinieerd als LDL-C > 130 mg/dl, triglyceriden > 200 mg/dl, of HDL-C < 40 mg/dl bij mannen, en < 50 mg/dl bij vrouwen) die blijft aanhouden ondanks 3 of meer maanden behandeling met een of meer lipidenverlagende therapieën zoals statines, cholesterolabsorptieremmers (ezetimibe), gecombineerde behandelingen (enkele pil; ezetimibe/simvastatine, niacine/simvastatine), fibraten (fenofibraat, gemfibrozil, fenofibrinezuur), niacine of galzuursequestranten (cholestyramine, colestipol, colesevelam);
d. Vermoedelijke malabsorptie gebaseerd op de volgende manifestaties:
i. Gedocumenteerde aandoening van de dunne darm waarvoor een biopsie van de dunne darm werd uitgevoerd binnen 1 jaar vóór de screening; EN
ii. Onverklaarbaar ijzertekort, osteopenie, gewichtsverlies of chronische diarree; OF
iii. Verstoorde groei bij pediatrische patiënten gedefinieerd als:
1. WFA of SFA is lager dan het leeftijds- en geslachtsgebonden 5de percentiel op een standaard WFA-diagram van CDC, gedurende ten minste 6 maanden vóór opname in het onderzoek; OF
2. Slechte gewichtstoename op basis van een daling van het berekende gewichtspercentiel over 2 belangrijke percentiellijnen (99ste, 97ste, 95ste, 90ste, 75ste, 50ste, 25ste, 10de, 5de, 3de, en 1ste) op een standaard WFA-diagram van CDC over een periode van 6 maanden vóór opname in het onderzoek;
e. Een andere klinische manifestatie van LAL Deficientie naar mening van de onderzoeker en in overleg met de sponsor (bv. abnormale hart- of longfunctie, of aanwezigheid van lymfadenopathie bij beeldvorming of palpitatie).
6. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke patiënten moeten akkoord gaan om een hoogbetrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (met verwachte faalgraad van minder dan 5% per jaar) vanaf het screeningbezoek tot en met 4 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
7. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben vóór opname in het onderzoek.
8. Patiënten die lipidenverlagende therapieën krijgen moeten een stabiele dosis van het geneesmiddel of een stabiel afereseregime krijgen gedurende ten minste 4 weken vóór de behandeling en bereid zijn om een stabiele te blijven gebruiken gedurende ten minste de eerste 12 weken van behandeling in het onderzoek.
9. Patiënten die medicatie krijgen voor de behandeling van niet-alcoholische vette leverziekte (bv. glitazonen, hoge-dosis vitamine E, metformine, ursodeoxycholinezuur [UDCA]) moeten gedurende ten minste 4 weken vóór de behandeling een stabiele dosis gebruiken en bereid zijn om een stabiele dosis te blijven gebruiken gedurende ten minste de eerste 12 weken van behandeling in het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De patiënt beantwoordt aan de geschiktheidscriteria voor een ander interventioneel onderzoek naar sebelipase alfa bij LAL Deficientie dat open is voor registratie in de regio waar de patiënt zal worden behandeld.
2. De patiënt heeft gekende oorzaken van actieve leverziekte buiten LAL Deficientie die niet adequaat zijn behandeld (bv. chronische virale hepatitis, auto-immune hepatitis, alcoholische leverziekte).
3. De patiënt is niet in staat of niet bereid om de onderzoeksprocedures te volgen.
4. De patiënt heeft een hematopoïetische stamcel- of levertransplantatie ondergaan < 2 jaar vóór toediening.
5. Vrouwen die borstvoeding geven of die zwanger zijn.
6. Een patiënt met co-morbiditeiten buiten complicaties van LAL Deficientie die, naar de mening van de onderzoeker en in overleg met de sponsor, onomkeerbaar zijn of geassocieerd zijn met een hoog overlijdensrisico binnen 6 maanden, of die de naleving van het onderzoek of de gegevensinterpretatie van het onderzoek kunnen verstoren (bv. overmatig alcoholgebruik).
7. Blootstelling aan een experimenteel product binnen 30 dagen vóór de screening voor een kleine molecule en 60 dagen vóór de screening voor een biologisch middel.
8. Gekende overgevoeligheid voor eieren.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-00428730-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02112994 |
| CCMO | NL52764.018.15 |