Humane darm ischemie en reperfusie

Een doorbloedingsstoornis (ischemie) van de darm komt vaker voor dan gedacht.
Milde darmischemie treedt bijvoorbeeld op tijdens hardlopen, omdat bloed vanaf
de darm wordt weggevoerd ten faveure van longen en spieren. Het lichaam
herstelmechanismen bezit die schade na kortdurende darmischemie kunnen
oplossen. Echter, darmischemie is ook een fenomeen dat kan leiden tot een uit
de hand gelopen ontstekingsreactie en ernstige ziekte bij patiënten rondom
grote operaties, grote traumata, bij bloedvergiftiging (sepsis) of bij
alvleesklierontsteking (pancreatitis) en inflammatoire darmziekte (IBD). We
vragen ons nog steeds af waarom darmischemie bij al deze patiënten zulke
ernstige gevolgen heeft. In proefdierstudies zijn recent aanwijzingen gevonden
dat proteasen door de darmwand lekken na darmischemie. Proteasen zijn heel
agressief en horen in het darmlumen thuis, waar ze zorgen voor
voedselvertering. Proefdierstudies toonden aan dat proteasen de darmwand
verteren als ze hierin terechtkomen tijdens darmischemie en (nog erger) andere
organen gaan verteren als ze doorheen de darmwand in de bloedbaan geraken. Dit
leidt tot een heftige lokale ontstekingsreactie, bloedvergiftiging en MOF.
Protease-blokkade zorgde ervoor dat deze schadelijke gevolgen teniet werden
gedaan. Recent is bij een ernstig zieke patiënt met bloedvergiftiging bij
gangreen van Fournier aangetoond dat protease-blokkerende medicijnen zorgden
voor snel, onverwacht herstel. Verder werd in proefdieren gevonden dat
activatie van PAR leidde tot een versterking van darmontsteking. Het is nu van
groot belang om effecten van proteasen en PAR in de beschadigde ischemische
darm en na pancreatitis te onderzoeken in de mens.

Deze studie is gericht op het nader onderzoeken van de pathofysiologie van darm
ischemie reperfusie (IR) in de mens en met de name de rol van proteasen en
protease-activated receptor-2 (PAR-2) hierbij. We hopen aangrijpingspunten te
vinden voor diagnostiek, preventie en therapie en zullen ons met name richten
op toepassing van protease-inhibitoren.

Interventionele studie

Tijdens de procedure zal een klein darmsegment (6cm) geisoleerd worden en selectief worden blootgesteld aan 30, 45 of 60 minuten ischemie gevolgd door maximaal 120 minuten reperfusie. In subgroepen zal een protease inhibitor en/of MMP inhibitor (of placebo) intraluminaal toegediend worden. Op bepaalde tijdspunten zal bloed en weefsel worden afgenomen voor nadere analyse.

De patiënten in deze studie ondergaan allen grote bovenbuikschirurgie. Omdat IR
wordt toegepast op darmweefsel dat verwijderd zal worden als onderdeel van de
standaard procedure interfereert het onderzoek niet met de standaard
chirurgische zorg. Er zijn geen specifieke voordelen voor de participanten aan
de studie maar de resultaten zijn waarschijnlijk erg nuttig voor toekomstige
patiënten met darm ischemie. De additionele risico's voor de patiënten zijn
marginaal en zullen het totale risico verbonden aan de operatie niet verder
verhogen. We hebben gelijkaardige studies al veelvuldig gedaan en patiënten die
deelnamen aan de studie bleken geen negatieve effecten te hebben ondervonden
ten opzichte van patiënten die een PPPD ondergingen zonder deelname aan de
studie (artikel in voorbereiding).
Het toedienen van een protease en/of MMP inhibitor is echter een nieuw
onderdeel van onze IR onderzoekslijn. Hier verwachten wij geen schadelijke
effecten van gezien het feit dat het geregistreerde middelen zijn die reeds
veelvuldig worden toegepast in de dagelijkse medische praktijk voor andere
indicaties.