Een fase I-studie van actief gepersonaliseerde peptidevaccinaties plus immunomodulatoren bij patiënten met recent gediagnosticeerd glioblastoom gelijktijdig met een eerstelijns temozolomide-instandhoudingstherapie

GB is de meest agressieve en tevens meest voorkomende vorm van glioom met een
zeer slechte prognose. Na diagnose bedraagt de overlevingsperiode na 1, 2 en 5
jaar respectievelijk slechts 33,7%, 11,9%, en 4,5% (voorbeeldgegevens uit de
VS). Met de huidige standaardzorg, d.w.z. tumorresectie gevolgd door CRT met
TMZ en daarna instandhoudings-TMZ, wordt een gemiddelde overlevingstijd van
14,6 maanden gerapporteerd, wat de laatste jaren niet significant is verbeterd.
Ondanks het feit dat GB vrij zelden voorkomt vergeleken met andere vormen van
kanker, geven deze data een goed beeld van de dringende noodzaak voor nieuwe en
efficiënte therapieën voor deze ziekte.
Men verwacht dat gecombineerd gebruik van APVAC1- en APVAC2-vaccins samen met
poly-ICLC meerdere tumor-gerichte CD8+ en CD4+ T-celreacties zullen
veroorzaken, die de dood van tumorcellen tot gevolg hebben. Aangezien de
gevaccineerde peptiden op basis van hun tumorassociatie en immunogeniciteit bij
de individuele patiënt worden gekozen (APVAC1-geneesmiddelproduct) of zelfs op
patiëntspecifieke tumormutaties richten (APVAC2-geneesmiddelproduct), kunnen de
opgewekte immuunresponses een hoog potentieel voor effectieve bestrijding van
de tumor hebben. Het vernietigen van tumorcellen kan een stabiliseren van de
ziekte of een bescherming tegen terugkeer tot gevolg hebben en op de duur tot
een langere overlevingstijd en een direct klinisch voordeel leiden.

Het voornaamste doel van deze studie is de veiligheid en tolerabiliteit,
uitvoerbaarheid en biologische activiteit (immunogeniciteit) van het actief
gepersonaliseerde vaccinatie (APVAC)-concept bij nieuw gediagnosticeerde
glioblastoom (GB)-patiënten vast te stellen.
Tot de secundaire doelstellingen van de studie behoren:
Identificatie van biomarkers die vermoedelijk een immunologische reactie
prognosticeren en/of met klinisch succes of falen in verband worden gebracht.
Geanalyseerde biomarkers kunnen onder meer niet-cellulaire parameters zijn die
bij tumor, plasma of serum worden gemeten, en cellulaire parameters die bij
perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC*s), leukaferesemonsters of geïsoleerde
tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL*s) zijn gemeten.
Beschrijving van potentiële klinische activiteit van de
APVAC-geneesmiddelproducten. Er zal een beschrijvende analyse van het klinische
resultaat bij patiënten, inclusief OS en PFS worden verstrekt. De
correlatie-analyse van deze parameters met immuunresponsdata kan wellicht
eerste aanwijzingen voor een klinische activiteit van het vaccin geven.

Het betreft hier een multicentrische, multinationale open-label fase I-studie
om actief gepersonaliseerde peptidevaccinaties plus immunomodulatoren
tegelijkertijd met een eerstelijns temozolomide-instandhoudingstherapie bij
patiënten met recent gediagnosticeerd glioblastoom te onderzoeken.

Vaccinatie toedienen Bij de eerste 6 vaccinaties met APVAC1 en nogmaals bij de eerste 6 vaccinaties met APVAC2 wordt GM-CSF (300 µL, 75 µg) in de huid (intradermaal i.d.) van de buik of dij van een patiënt geïnjecteerd. 10-30 minuten na toepassing van GM CSF volgen APVAC-vaccinaties en een poly ICLC (Hiltonol®)-injectie. Bij de resterende vaccinaties wordt alleen APVAC en poly-ICLC (Hiltonol®) toegediend. Elke vaccinatie met APVAC-vaccins bestaat uit een intradermale (i.d.) injectie van het gepersonaliseerde APVAC-geneesmiddelproduct (500 µL; ca. 400 µg per peptide) dicht bij de toepassingsplek van GM-CSF. Een APVAC-injectie wordt gevolgd door subcutane (s.c.) injectie van 1,5 mg poly-ICLC (Hiltonol®) dicht bij de vaccinatieplek met uitzondering van bezoek V2 en V2*, waarbij poly-ICLC niet samen met de vaccins wordt toegediend. Vaccinatieschema APVAC1-vaccintoepassingen: de patiënten worden herhaaldelijk met APVAC1-vaccins gevaccineerd, in de regel beginnend op dag 15(±3) van de eerste instandhoudings-TMZ-cyclus. De patiënten krijgen elf APVAC1-vaccinaties op dag 1, 2, 4, 8, 15, 22, 36, 64, 92, 120 en 148 (waarbij de dag van de eerste APVAC1-vaccinatie als >dag 1> en >bezoek V1> wordt aangeduid). Als het APVAC1-geneesmiddelproduct niet op tijd klaar is voor gebruik, kan de eerste vaccinatie worden verzet naar dag 15(±3) van de tweede instandhoudings-TMZ-cyclus. APVAC2-vaccintoepassingen: de patiënten worden herhaaldelijk met APVAC2-vaccins gevaccineerd, in de regel beginnend op dag 15(±3) van de vierde instandhoudings-TMZ-cyclus. De patiënten krijgen acht APVAC2-vaccinaties op dag 1*, 2*, 4*, 8*, 15*, 22*, 36* en 64* (waarbij de dag van de eerste APVAC2-vaccinatie als >dag 1*> en >bezoek V1*> wordt aangeduid). Als het APVAC2-geneesmiddelproduct niet op tijd klaar is voor gebruik, kan de eerste vaccinatie worden verzet naar dag 15(±3) van de vijfde instandhoudings-TMZ-cyclus. Poly-ICLC: de immunomodulator poly-ICLC (1,5 mg) wordt s.c. bij elke APVAC1- en -2-vaccinatie toegepast, behalve bij bezoek V2 en V2* (om dosisaccumulatie op de twee opeenvolgende dagen te voorkomen). Er wordt een totaal van maximaal 14 doses poly-ICLC gebruikt. Als APVAC1- en APVAC2-vaccins op dezelfde dag worden gebruikt, wordt er slechts één dosis poly-ICLC toegediend en worden beide vaccins i.d. dicht bij en rondom de poly-ICLC-injectieplek gegeven. GM-CSF:de tweede immunomodulator GM-CSF (75 µg) wordt i.d. met de eerste zes vaccinaties met zowel APVAC1 en APVAC2 toegepast. In totaal worden 12 GM-CSF-doses toegepast. GM-CSF wordt dicht bij de APVAC-vaccinatieplek 10-30 min. voor het vaccineren met de APVAC>s ingebracht.

De tijd die een afzonderlijke patient in de studie doorbrengt, vanaf de
screening tot zijn/haar LEEV-bezoek zal ca. 10 maanden bedragen, opgesplitst in
* ca.4 weken gedurende de screening en monsterafname voor registratie - 2
bezoeken (S1 resp. S1b + S2)
* ca.12 weken gedurende de fase vóór vaccinatie - 2 bezoeken (VA + VB)
* ca. 26 weken gedurende de vaccinatiefase tot het LEEV-bezoek - 16 bezoeken +
1 LEEV-bezoek
* ca.15 - 38 maanden tijdens de follow-upperiode voor de algemene
overlevingsbeoordeling tot EOT * een bezoek per 4 weken alleen als de patiënt
een optionele voortzetting van de vaccinaties tijdens de FU-periode krijgt.

De belasting waarmee een afzonderlijke patiënt tijdens de studie te maken
krijgt wanneer hij aan de GAPVAC-101 klinische studie deelneemt, wordt als
volgt samengevat (zonder deelname aan de optionele voortzetting van de
vaccinatie):
* 21 bezoeken aan het ziekenhuis
* Afname van 13 bloedmonsters met een totaal volume van 743 ml
* 2 leukafereses
* 11 urinetests
* 2 evaluaties van de anamnese
* 9 evaluaties van de Karnofsky-prestatiestatus
* 9 onderzoeken van vitale functies
* 3 elektrocardiogrammen
* 9 medische/neurologische onderzoeken
* In verband met de studie worden geen extra MRI*s uitgevoerd. Er worden MRI*s
uit de routinepraktijk (zorgstandaard) gebruikt. Alleen in uitzonderlijke
gevallen, wanneer er geen adequaat MRI beschikbaar is (bijv. buiten het
vereiste tijdvenster) wordt een afzonderlijk MRI (met betrekking tot de studie)
uitgevoerd.
* De toepassing van IMP*s bestaat uit 11 intradermale APVAC1-injecties, 8
intradermale APVAC2-injecties, 12 intradermale leukine-injecties en 14
subcutane Hiltonol-injecties.

De bijwerkingen die met deze interventies worden geassocieerd, zijn:
APVAC-injecties:
Waarschijnlijke bijwerkingen: reacties op de injectieplek inclusief erytheem,
zwelling, pruritus, irritatie, pijn, hypersensitiviteit en induratie.
Zeldzame maar ernstige bijwerkingen die bij peptidevaccins voorkomen (plus GM
CSF): allergische reacties of anafylaxie, autoimmuunreacties. Hersenoedeem kan
eventueel door vaccinaties worden veroorzaakt of versterkt (vooral bij
toediening met poly-ICLC). In zeldzame gevallen zijn wellicht extra risico*s op
bijwerkingen door de individuele APVAC-vaccinformulering te verwachten.
Leukine®-injecties:
Waarschijnlijke bijwerkingen:botpijn, vermoeidheid, spierpijnen, indigestie,
diarree, koorts, huidirritatie.
Patiënten die lage doses Leukine® in de huid hebben gekregen, kunnen ongewenste
bijwerkingen ervaren die grotendeels overlappen met de bijwerkingen die bij de
APVAC-vaccins zelf te verwachten zijn. Deze bijwerkingen omvatten in de regel
reacties op de injectieplek en nu en dan systemische symptomen, zij zijn echter
licht tot matig doch niet ernstig.
Zeldzame doch ernstige bijwerkingen: allergische reacties of anafylaxie. Over
een syndroom dat gekenmerkt is door ademnood, hypoxie, rood worden, hypotensie,
syncope wordt verslag gedaan bij de eerste toediening van GM CSF in een
bepaalde cyclus. De verschijnselen verdwenen bij symptomatische behandeling en
treden in de regel niet nogmaals op bij volgende doses in dezelfde
behandelingscyclus
Hiltonol®-injecties:
Waarschijnlijke bijwerkingen: reacties op de injectieplek (subcutane toepassing
leidt soms tot matige huidreacties), koorts, griepachtige symptomen,
vermoeidheid, misselijkheid, braken, musculoskeletale verschijnselen (myalgie,
arthralgie, malaise), tijdelijke hematologische verschijnselen (afname van het
aantal witte of rode bloedcellen of bloedplaatjes).
Bloedafname, infusie van vloeistof in de aderen, subcutane of intradermale
toepassingen: pijn, bloeduitstortingen.

Bijwerkingen die met de afereseprocedure in verband worden gebracht:
Waarschijnlijke bijwerkingen: kneuzing/zwelling rond de injectieplek,
flauwvallen, duizeligheid, misselijkheid, lichte rillingen, een tintelend
gevoel op gezicht of lichaam dan wel lichtheid in het hoofd.
Het insteken van intraveneuze naalden en de tijdsduur van het proces (2-3 uur)
zijn de enige onprettige aspecten van het afereseproces.
Zeldzame doch ernstige bijwerkingen: luchtintreding in de bloedstroom, attaque,
myocardinfarct, infectie, shock, onregelmatige hartslag of hartfalen.

Nadere informatie over mogelijke risico*s die met de interventies volgens de
studie worden geassocieerd, wordt verstrekt in hoofdstuk 6 van de formulieren
voor geïnformeerde toestemmming: *Welke bijwerkingen of risico*s zijn bij
deelname aan deze studie te verwachten?*.
Een tabellarisch overzicht van alle interventies die verband houden met de
studie is te vinden op blz. 16 en 17 van het studieprotocol (tabel *Overzicht
van gebeurtenissen*).

Mogelijke voordelen:
Een belangrijk doel van deze studie is het testen van de veiligheid van de
APVAC-vaccins en van de betrouwbaarheid van de gecompliceerde analyse- en
fabricageprocessen van de vaccins, die voor elke patiënt afzonderlijk worden
geproduceerd. Een ander belangrijk doel is het testen of de vaccins in staat
zijn om het immuunsysteem tegen de tumor te activeren. De patiënten zouden er
persoonlijk medisch voordeel bij kunnen hebben als zij aan deze studie
deelnemen; dit is echter niet zeker, omdat er niet veel informatie is over het
effect dat het vaccin op de kanker van een bepaalde patiënt heeft. De mogelijke
voordelen kunnen onder meer zijn dat het langer duurt voordat de kanker
terugkeert of voortschrijdt. Het is niet bekend of de patiënt voordeel heeft
bij deelname aan deze studie; echter, de kennis die met deze studie wordt
verkregen, kan in de toekomst anderen helpen die een soortgelijke vorm van
kanker hebben.

Evaluatie van risico*s en voordelen:
Op basis van de beschikbare niet-klinische en klinische gegevens over
soortgelijke vaccins en rekening houdende met de slechte prognose voor
glioblastoompatiënten en de mogelijke voordelen van de gepersonaliseerde
APVAC-immuuntherapie, worden de te verwachten beperkte risico*s van deze
handelwijze als gerechtvaardigd beschouwd. Bovendien zijn de maatregelen voor
het verzachten van de geconstateerde voornaamste risico*s in het studieprotocol
verwerkt.