Een multi-centrum, dubbel-blinde, placebo gecontroleerde, dosis escalerende, fase 1 studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en het effect op Circulating Alpha-1-antitrypsine niveaus van ARC-AAT in gezonde vrijwilligers en bij patiënten met alfa-1-antitrypsine-deficiëntie (AATD) te bepalen.

Inclusiecriteria voor deel B
Om in aanmerking te komen voor randomisatie moeten de deelnemers voldoen aan de volgende criteria:
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten 18-70 jaar, inclusief, bij de screening met eerdere diagnose van pizz genotype (of PiZ fenotype als genotype niet beschikbaar is) alfa-1 antitrypsine deficiëntie, en geen alpha-1 antitrypsine augmentatie behandeling gehad langer dan 4 weken.
2. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan enige studie specifieke procedure.
3. Deelnemers met een BMI tussen 18,0 en 35,0 kg / m2, inclusief. Deelnemers met een BMI tussen 15-18 kg/m2 of tussen 35-40 kg/m2 mogen naar oordeel van de onderzoeker ingesloten worden na overleg met de Sponsor afhankelijk van co-morbididteit.
4. Een 12-afleidingen ECG bij Screening en een onderzoek voor dosering dat naar het oordeel van de onderzoeker geen afwijkingen laat zien die de veiligheid van deelnemer in deze studie in gevaar kan brengen.
5. Vrouwen die geen borstvoeding geven.
6. Niet-roker (geen dagelijkse sigarettenroker) voor ten minste drie jaar met de huidige niet-roken-status bevestigd door urine cotinine test bij screening
7. Deelnemers met zeer effectieve, dubbele barrière anticonceptie (zowel mannelijke als vrouwelijke partners) tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de dosis van ARC-AAT. Mannen mogen geen sperma doneren gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke partners van vrouwelijke patiënten en vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook gebruik maken van anticonceptie, als ze in de vruchtbare leeftijd zijn. Vruchtbare vrouwen moeten een negatieve urine zwangerschapstest hebben bij Screening en op dag -1. Vrouwen in de niet vruchtbare leeftijd moeten na de menopauze zijn (gedefinieerd als beëindiging van regelmatige menstruatie gedurende minstens 12 maanden), bevestigd door de follikel stimulerend hormoon (FSH) niveau > 40 mIU / ml.
- Gebruik van tweemaal de normale bescherming van anticonceptie door een condoom en een van de andere vormen:
* De anticonceptiepil (de pil)
* Depot of injecteerbare anticonceptie
* Spiraaltje (IUD)
* Birth Control Patch (bijv, Othro Evra)
* NuvaRing®
* Chirurgische sterilisatie. dat wil zeggen, afbinden van de eileiders of hysterectomie voor vrouwen of vasectomie voor mannen
Ritme methoden zullen niet worden beschouwd als zeer effectieve methode van anticonceptie. Onthouding gedurende de duur van het onderzoek en drie maanden na de dosis ARC-AAT is aanvaardbaar enkel indien deze methode overeenkomst met de normale leefstijl van de patient.
8. Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle studie onderzoeken en zich houden aan het protocol schema
9. Geschikte veneuze toegang voor bloedafname
10. Geen abnormale bevinding van klinische relevantie bij Screening
11. ALT, AST waarden bij Screening minder dan 3 maal de bovengrens
12. creatinine waarden binnen het normale bereik bij Screening

Exclusiecriteria voor deel B
Een potentiële deelnemer wordt uitgesloten van deelname aan de studie als een van de volgende criteria van toepassing is:
1. Een recente (binnen 6 weken) transfusie van vers ingevroren plasma, bloedplaatjes, of rode bloedcellen, of een te verwachten transfusie tijdens de studie periode
2. Acute symptomen van hepatitis / andere ernstige infecties (bv. koorts, geelzucht met gerelateerde misselijkheid, braken, buik pijn) binnen 4 weken Screening en / of bij aanvang
3. Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia (aspirine als anti-stollingsmidel is toegestaan).
4. Een depotinjectie of implantaat anders dan voor geboortebeperking binnen 3 maanden geneesmiddel voorafgaand aan de toediening van onderzoeksbehandeling
5. Voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immune hepatitis
6. Human immunodeficiency virus, zoals blijkt uit de aanwezigheid van anti-HIV-antilichaam (sero-positief)
7. Seropositief HBV of HCV en / of een geschiedenis van hepatitis delta virus
8. Ongecontroleerde hypertensie (BP> 150/100 mmHg bij Screening)
9. Een geschiedenis van torsades de pointes, ventriculaire ritmestoornissen (bv ventriculaire tachycardie of fibrillatie), pathologische sinusbradycardie (< 50 bpm), hart-blok (met uitzondering van de eerste graad blok, op slechts PR-interval verlenging), aangeboren lange QT syndroom of een nieuwe ST-segment elevatie of depressie of een nieuwe Q-golf op het ECG. Deelnemers met een geschiedenis van atriale aritmieën moeten worden besproken met de Medical Monitor besproken
10. Een familiegeschiedenis van congenitaal lange QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge hartdood
11. Symptomatisch hartfalen (NYHA per richtlijnen), instabiele angina, myocardinfarct, ernstige hart- en vaatziekten (ejectiefractie <20%, transient ischemic attack (TIA) of een cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie
12. Geschiedenis van maligniteit binnen de laatste 5 jaar behalve voor basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom huidkanker, oppervlakkige blaastumoren of in situ baarmoederhalskanker welke adequaat zijn behandeld. Deelnemers met andere curatief behandelde maligniteiten zonder bewijs van metastatische ziekte en >2 jaar ziektevrije interval mogen deelnemen na goedkeuring door de Medical Monitor
13. Geschiedenis van een grote operatie binnen 2 maanden voorafgaand aan Screening
14. Regelmatig gebruik van alcohol binnen een maand voorafgaand aan het Screening bezoek (dat wil zeggen, meer dan veertien eenheden alcohol per week)
15. Bewijs van acute ontsteking, sepsis of hemolyse of klinisch bewijs van infectie van de lagere luchtwegen
16. Diagnose van significantepsychiatrische stoornis welke de deelname aan het onderzoek zou kan tegenwerken
17. Het gebruik van illegale drugs (zoals cocaïne, phencyclidine [PCP] en crack) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening bezoek of positieve urine drug scherm Screening (een urine drug screen welke positief is voor benzodiazepinen, opiaten of marihuana is toegestaan en ter beoordeling van de onderzoeker).
18. Voorgeschiedenis van allergie voor bijengif
19. Gebruik van een experimenteel middel of hulpmiddel binnen de 30 dagen voorafgaand aan de dosering of huidige deelname aan een experimentele studie
20. Klinisch significante geschiedenis of aanwezigheid van maag-pathologie (bv, chronische diarree, inflammatoire darmziekten), niet opgeloste maagdarmklachten (bijvoorbeeld diarree, braken), lever- of nierziekte, Gilbert's syndroom of andere aandoeningen waarvan bekend is dat deze interfereren met de absorptie , distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen
21. Elke klinisch significante geschiedenis of aanwezigheid van slecht gecontroleerde of gedecompenseerde neurologische, endocriene, cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, immunologische, psychiatrische, metabolische of andere ongecontroleerde systemische ziekte
22. Bloed donatie (500 ml) binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening behandeling te bestuderen. Doneren of verlies van volbloed ( het volume bloed dat opgenomen wordt tijdens de screening procedures van deze studie uitgesloten) voor toediening van de onderzoeksbehandeling: binnen 30 dagen 50 ml tot 499 ml volbloed of meer dan 499 ml volbloed binnen 56 dagen voorafgaand aan de toediening behandeling studeren
23. Geschiedenis van koorts (gedefinieerd als >38.0ºC / 100.4ºF) binnen 2 weken voorafgaand aan Screening
24. Enige gelijktijdige medische of psychologische conditie of sociale situatie die het lastig maakt om de studie voorschriftente volgen of welke een veilgheids risico voor de patient betekenen.
25. Hevige inspanning/ lichamelijke activiteit in de 3 dagen voorafgaand en na de dosering.
26. Een voorgeschiedenins van thrombo-embolische ziekte (inclusief diep veneuze thrombose, longembolie), CVA in de 6 maanden voor baseline en/of gelijktijdig gebruik van anti-coagulantia.
27. Deelnemers die niet terug kunnen komen voor alle vervolg bezoeken.
28. Enig andere conditie welke naar het oordeel van de onderzoeker de deelnemer ongeschikt maakt voor inclusie of welke kan interfereren met het afronden van de studie door de deelnemer.