Een fase I/II studie naar dendritische celvaccinatie tegen WT1 na een navelstrengbloed stamceltransplantatie in kinderen met acute myeloïde leukemie: de U-DANCE-tegen-AML studie

Ontwikkeling van nieuwe (immuun) therapieen met als doel het verlagen van het
aantal recidieven (momenteel 50%) is van uiterst belang om de
overlevingskansen te verbeteren in kinderen met acute myeloide leukemie (AML)
die een stamceltransplantatie ondergaan (in dit geval een navelstrengbloed
transplantatie).
Het is onze hypothese dat een met tumor-antigeen belaadde dendritische
celvaccin gekweekt uit het navelstrengbloed (CBDC) gecombineerd met de
intrinsieke anti-leukemische en proliferative capaciteit van de T cellen in het
getransplanteerde navestrengbloed zal leiden tot in een snelle proliferatie en
differentiatie van tumor-antigeen specifieke cytotoxische T lymfocyten.
Wilms tumor 1 (WT1) in een tumoreiwit dat tot overexpressie komt in de
meerderheid van de AMLen. Om die reden zal het CBDC vaccin worden beladen met
tumor antigeen door middel van electroporatie met WT1 mRNA en pulsen met een
WT1 peptide pool. Deze beladingsstrategie verzekerd MHC klasse I en II
presentatie zonder verdere HLA restricties en zal leiden tot de inductie van
WT1-specifieke CD8 en CD4 rasponsen, welke nodig zijn voor de inductie van
immunologisch geheugen en een optimale anti-tumor immuniteit.

Hoewel dendritische celvaccinaties eerder gebruikt zijn in allo-transplantatie
settings, zijn er geen eerdere studies met CBDC vaccinatie na navelstrengbloed
transplantatie. De studie is om die reden in 2 delen (deel A en B) verdeeld:

Deel A primaire doelstelling:
- Het vaststellen van de veilige dosis voor CBDC vaccinatie na navelstrengbloed
transplantatie door te kijken naar het voorkomen van dosis-limiterende
toxiciteit (DLT), inclusief acute graft versus host ziekte (aGvHD). De DLT
evaluatie periode vindt plaats vanaf de eerste vaccinatie tot 84 dagen na de
derde vaccinatie.

Deel A secundaire doelstellingen:
- Het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de vaccinatie
stategie
- Het vaststellen van een opstaan/ toename van WT1-specifieke immuniteit in
elke gevaccineerde individu gedurende een jaar opvolging vanaf de 1e
vaccinatie
- Het vaststellen van de overall overleving, 1 jaar na de 1e vaccinatie
- Het vaststellen van de WT1+ AML relapse-vrije overleving 1 jaar na de 1e
vaccinaite
- Het vaststellen van het optreden van chronische GvHD (cGvHD) gedurende een
jaar opvolging vanaf de 1e vaccinatie

Deel B primaire doelstelling:
- Een toename aantonen in de WT1+ AML recidief vrije overleving door het
WT1-belaadde CBDC vaccin, gedurende een jaar opvolging vanaf de eerste
vaccinatie (hierbij gebruiken we een historisch cohort die geen CBDC vaccin
heeft ontvangen, als referentie data voor het Simon-2-stage design)

Deel B: secundaire doelstellingen:
- Het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de vaccinatie
stategie
- Het vaststellen van een opstaan/toename van WT1-specifieke immuniteit in elke
gevaccineerd individu gedurende een jaar opvolging vanaf de eerste vaccinatie
- Het vaststellen van de overall overleving, 1 jaar na de 1e vaccinatie
- Het vaststellen van het optreden van chronische GvHD gedurende een jaar
opvolging vanaf de eerste vaccinatie (vergeleken met ons historisch cohort die
geen CBDC vaccin heeft ontvangen


Deel B: verkennende doelstellingen:
- Het vaststellen van algemene (niet WT1-specifieke) immuun activatie in elke
gevaccineerd individu gedurende een jaar opvolging vanaf de eerste vaccinatie
vergeleken met immuniteits parameters voor de vaccinatie
- Het vaststellen van de expressie van remmende (immunologische controlepost)
moleculen op de AML in het geval van recidief tijdens de jaar opvolging

Dit is een single-arm open-label fase I / II interventiestudie in pediatrische
AML patiënten gebruik makend van een "advanced therapeutic medicinal product
`(ATMP): cord blood-derived dendritic cell (CBDC) vaccine"
Gegevens uit onze historische cohort van kinderen met een WT1 + AML die CBT
zijn ondergaan wordt gebruikt als controlegroep voor bepaalde doelstellingen.

CBDC-vaccinatie (dag 0, dag 14 en dag 28): Patienten zullen drie vaccinaties ontvangen met "Volledige lengte WT1 coderend"-mRNA geëlektroporeerde en WT1 15-meer-peptide pool beladen CBDC-vaccine, iedere 2 weken startend vanaf 8 weken na CBT (dus week 8, 10 en 12). Het CBDC vaccin wordt verdeeld in twee gelijke doses die intradermaal en intraveneus worden toegediend.

Potentiële belasting:
- De intradermale injecties kunnen worden ervaren als pijnlijk (hiervoor zullen
we plaatselijke verdoving toepassen met behulp van *lidocaine-
tetracaine* (Rapidan-pleisters).
- Herhaalde intradermale injectie kan leiden tot lokale huidreactie gekenmerkt
door erythema.
- Gecombineerde intradermale en intraveneuze vaccinaties kunnen lichte
vermoeidheid, koorts, koude rillingen, anorexia en spierpijn tot gevolg hebben
op het moment van vaccinatie, maar deze verschijnselen zullen nooit langer
aanhouden dan tot twee dagen na de vaccinatie en altijd binnen graad 1-2 vallen
Aangezien deze vaccinatie symptomen over het algemeen mild zijn, geen medische
ingrepen vereisen en van korte duur zijn zal het optreden hiervan niet worden
beschouwd als DLTs.

Extra risico van de CBDC vaccinatie:
- Inductie van matige / ernstige aGvHD (klasse II - IV)
- Inductie van cGvHD

Potentiële voordelen:
- Hogere kans op aanhoudende complete remissie van AML
- Langdurige overleving (lange termijn stabilisering van het ziekte niveau)

Bij elkaar genomen is het onze mening dat de potentiële voordelen (minder
recidief en verbeterde overleving) opwegen tegen de mogelijke risico's (GvHD).

Groep verwantschap:
Deze studie is ontworpen om de frequentie van recidieven bij kinderen AML te
verminderen en kan dus niet worden bestudeerd in andere populaties.