Door Mechanische Ventilatie Geinduceerde Diafragmazwakte in IC-patienten

Ernstige sepsis, trauma en abdominale bloeding(en) zijn een van de
belangrijkste factoren die bijdragen aan de mortaliteit in de Intensive Care
Unit, evenals dusdanige vasculaire aandoeningen waarvoor chirurgie vereist is.
Huidige behandelingsstrategien omvatten de vroege initiatie van mechanische
ventilatie, met name om gasuitwisseling in de longen te faciliteren. Echter,
recent onderzoek suggereert dat mechanische ventilatie, en de resulterende
inactiviteit van het middenrif, een belangrijke oorzaak is van middenrifzwakte.
Dientengevolge, na het overleven van sepsis, trauma, abdominale bloedingen of
vasculaire aandoeningen waarvoor chirurgie is vereist, is vaak voortdurende
mechanische ventilatie nodig als gevolg van een verzwakt middenrif. Dit leidt
tot problemen met het stoppen van de mechanische ventilatie (zgn 'weaning
failure'): dit is een frequent optredend en belangrijk klinisch probleem in
mechanisch geventileerde patienten en draagt bij aan de hoge mortaliteit in
deze patientengroep

Data suggererend dat mechanische ventilate diafragmazwakte induceert zijn
afkomstig van dierstudies. Twee dagen van gecontroleerde mechanische ventilatie
van ratten reduceert het krachtgenerend vermogen van het diafragma met bijna
50%. Deze afname in diafragmakracht neemt toe met toenemende duur van
mechanische ventilatie en lijkt middenrif-specifiek. Deze zogenaamde
'ventilator-induced diaphragmatic dysfunction' (VIDD) wordt met name
veroorzaakt door snelle atrofie van diafragmaspiercellen, waarin oxidatieve
stress een belangrijke rol speelt, samen met andere factoren zoals het gebruik
van steroiden, ondervoeding, hyperglycemie, en het type mechanische ventilatie.

Waar het bewijs voor het optreden van VIDD in diermodelen sterk is, ontbreekt
dit bewijs in patienten. Een enkele studie die het optreden van VIDD in
mechanisch geventileerde septische patienten heeft onderzocht door middel van
elektromagnietsiche stimulatie van de nervus phrenicus suggeert dat het twitch
genererend vermogen van het middenrif verlaagd is; echter, een reductie van
twitch kracht kan veroorzaakt worden door factoren buiten het middenrif.

Het doel van het huidige onderzoek is om voor het eerst vast te stellen of VIDD
optreedt in mechanisch geventileerde septische en niet-septische patienten. Het
uiteindelijke doel is nieuwe behandelingsstrategien te ontwikkelen die VIDD
tegengaan, zoals NAVA beademing (Neurally Adjusted Ventilatory Assist) of het
gebruik van zogenaamde calcium sensitizers, om daarmee 'weaning failure' te
voorkomen.

Studie-opzet:
•Prospectief, observationeel.
•Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het VUmc te Amsterdam, met medewerking
van MST, MCA, NKI-AVL en het AMC.

Duur van de studie:
•Het onderzoek wordt verlengd met 5 jaar, of korter indien het benodigde aantal
proefpersonen is behaald. In totaal heeft het onderzoek dan 9 jaar gelopen.

Flow chart:
Mechanisch geventileerde septische patienten en niet-septische patienten met
trauma, abdominale bloedingen of vasculaire chirurgie behoevend:
•De aangewezen artsen (chirurgen, intensivisten, anesthesisten) binnen het
VUmc, MST en AMC zullen mechanisch geventileerde septische patienten die
laparotomie zullen ondergaan en niet-septische patienten die voor
intra-abdominale sepsis, trauma, abdominale bloedingen of voor vasculaire
chirurgie laparotomie of thoracotomie zullen ondergaan (~50 per year)
identificeren.
•Daar de grote meerderheid van deze patienten wilsonbekwaam is, zal de naaste
van de patient benaderd worden door de arts die verantwoordelijk is voor
recruitment.
•Indien de naaste instemt met de biopsie-procedure, zal het informed consent
formulier getekend worden.
•Chirurgie: Tijdens de laparotomie of thoracotomie neemt de chirurg een klein
middenrifbiopt (~50 mg). Tevens neemt de chirurg een klein biopt van de rectus
abdominus spier of latissimus dorsi spier; deze spier is gemakkelijk bereikbaar
vanwege de reeds bestaande incisie (dit biopt stelt in staat om de bevindingen
uit het middenrif te vergelijken met die uit een non-respiratoire
(buik)spier). De biopsie-procedure zal worden bijgewoond door de coordinerende
onderzoeker (Dr. CAC Ottenheijm) of door een getrainde co-onderzoeker (M. van
den Berg, MSc of S. Conijn, BSc) die het biopt zal opvangen en verwerken.
Direct voor afname van het biopt wordt eenmalig sidestream darkfield imaging
toegepast. De imaging gebeurt middels een steriele probe, welke de grootte
heeft van een pen, en die zachtjes tegen het diafragma geplaatst wordt via de
reeds bestaande incisie. De imaging-procedure wordt uitgevoerd door
goed-getrainde onderzoekers/artsen (Dr. Christa Boer/M. van den Berg) in
samenwerking met de operateur. Het toepassen van deze imaging is non-invasief
en verlengt de operatie met ~1 minuut.
•Zodra de patient weer bij bewustzijn is, zal aan de patient alsnog informed
consent worden gevraag voor het onderzoek.
•De grote meerderheid van de experimenten zal worden uitgevoerd binnen de
afdeling Fysiologie van het VUmc.

Niet-mechanisch geventileerde niet-septische patienten (deze zullen fungeren
als controle patienten):
•De aangewezen thorax-chirurg aan het VUmc zal patienten, die een thoracotomie
ondergaan voor verwijdering van een kleine (T1-T2) tumor, identificeren en
recruteren (~30 per year).
•Indien de patient toestemt in de biopsie-procedure zal de patient het informed
consent formulier tekenen voor aanvang van de chirurgische ingreep.
•Chirurgie: tijdens de thoracotomie neemt de chirurg een klein middenrifbiopt
(~50 mg). Tevens zal de chirurg een klein biopt nemen van de lattisimus dorsi
spier. De biopsie-procedure zal worden bijgewoond door de coordinerende
onderzoeker (Dr. CAC Ottenheijm) of door een getrainde co-onderzoeker (M. van
den Berg, MSc of C. Conijn, BSc), die het biopt zal opvangen en verwerken.
Direct voor afname van het biopt wordt eenmalig sidestream darkfield imaging
toegepast. De imaging gebeurt middels een steriele probe, welke de grootte
heeft van een pen, en die zachtjes tegen het diafragma geplaatst wordt via de
reeds bestaande incisie. De imaging-procedue wordt uitgevoerd door
goed-getrainde onderzoekers/artsen (Dr. Christa Boer/M. van den Berg) in
samenwerking met de operateur. Het toepassen van deze imaging is non-invasief
en verlengt de operatie met ~1 minuut.
•De grote meerderheid van de experimenten zal worden uitgevoerd binnen de
afdeling Fysiologie van het VUmc.

Het diafragma- (en rectus abdominus en latissimus dorsi) biopt is erg klein
(~50 mg) en zal slechts minimale en reversibele schade aan de spier toebrengen.
Voorgaand onderzoek, uitgevoerd door de coordinerende onderzoeker (CAC
Ottenheijm) aan de Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum (afdeling
Longziekten), aan diapfragmabiopten verkregen dmv vergelijkbare procedures als
hier beschreven was volkomen gevrijwaard van nadelige bijeffecten (~200
biopten, verkregen via Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum, Rijnstate
Ziekenhuis en Catharina Ziekenhuis).
Een pijnscore-evaluatie bij patienten bij wie een diafragmabiopt was genomen
(n=30) toonde aan dat deze patienten niet meer pijn ervaarden na afloop van
chirurgie dan patienten (n=40) bij wie geen biopt was genomen. De coordinerende
onderzoeker (CAC Ottenheijm) was betrokken bij deze evaluatie, welke was
uitgevoerd aan de Radboud Universiteit Nijmegen Medisch Centrum (afd
Longiekten) in 2001.

De sidestream darkfield imaging gebeurt middels een steriele probe, is
non-invasief en verlengt de operatie met ~1 minuut. De probe, welke de grootte
heeft van een pen, wordt zachtjes tegen het diafragma geplaatst via een reeds
bestaande incisie. De imagingprocedure wordt uitgevoerd door goed-getrainde
onderzoekers/artsen.

Dientengevolge zijn wij er van overtuigd dat het risico voor de patienten erg
klein is en dat de belasting minimaal is (patienten zijn reeds gepland voor
chirurgie, en de bioptprocedure/imagingprocedurezal de ingreep niet significant
verlengen; de gemiddelde duur voor het nemen van een biopt en voor de imaging
bedraagt 1-2 minuten.