Onderzoek ter vergelijking van dacarbazine en GSK2118436 bij het gevorderde of gemetastaseerde melanoom met BRAF mutatie (BRF113683)

Het melanoom van de huid is de meest agressieve vorm van huidkanker. De huidige
standaardbehandeling is dacarbazine (DTIC), dat niet erg effectief is met een
mediane progressievrije overleving van ca. 2 maanden en een totale overleving
van ca. 7 maanden. De behoefte aan nieuwe behandelmethoden is dan ook evident.
Het RAS/RAF/MEK/ERK systeem is een kritisch proliferatie pad voor vele
menselijke kankersoorten. Dit systeem kan worden geactiveerd door veranderingen
in bepaalde eiwitten, met inbegrip van BRAF. BRAF mutaties zijn in bepaalde
kankersoorten veelvuldig aangetroffen, o.a. in 50-60% van de melanomen. Het
veelvuldig voorkomen van de activerende mutatie en het specifieke pad waar deze
heen leidt, maakt de BRAF mutatie tot een aantrekkelijk doelwit voor
geneesmiddelen. GSK2118436 blijkt in tumorcellijnen pERK te onderdrukken en
heeft een antiproliferatieve werking tegen meerdere BRAF gemuteerde cellijnen.
Het onderdrukt biomarkers en geeft tumorregressie in BRAF gemuteerde
xenograftmodellen. Bij proefpersonen met BRAF gemuteerde melanomen kregen 9 van
de 15 een geobjectiveerde tumorrespons (volgens de RESIST criteria) bij de
eerste evaluatie na 8-9 weken bij doseringen van 150 mg tweemaal daags en
hoger.

Primair: superioriteit van GSK2118436 in vergelijking met DTIC m.b.t.
progressievrije overleving voor proefpersonen met een BRAF gemuteerd
gemestastaseerd melanoom.
Secundair: overall survival, beste overall response, responsduur, huidlesies
die geen betrekking hebben op het melanoom, tweede maligniteit, verder
validatie van een BRAF mutatie assay, kwaliteit van leven, veiligheid,
verdraagbaarheid, PK, translationeel onderzoek.

Open, gerandomiseerd fase III onderzoek. Vergelijking tussen i.v. DTIC en oraal
GSK2118436. Proefpersonen worden eerst voor de BRAF mutatie V600 E gescreend.
Alleen BRAF V600 mutatie positieve patiënten worden tot het onderzoek
toegelaten. Randomisatie (1:3) naar i.v. DTIC 1000mg/m2 elke 3 weken of oraal
GSK2118436 150 mg tweemaal per dag.
Behandeling tot ziekteprogressie of ernstige toxiciteit.
Patiënten in de DTIC arm kunnen na ziekteprogressie met GSK2118436 behandeld
worden. Follow-up voor respons, progressie, overleving en behandeling.
Ca. 200 patiënten.
IDMC.

Behandeling met DTIC of GSK2118436.

Risico: bijwerkingen van de studiemedicatie.
Belasting: De meeste tests/procedures zouden ook tijdens reguliere behandeling
gedaan worden. Geen extra bezoeken.
Extra tests/procedures: ca. 10 ml bloed extra per keer (extra safety tests, PK,
biomarkers), echocardiogram elke 6 weken, ECG elke 3-6 weken, kwaliteit van
leven vragenlijst 5x in 1e 15 weken, 1x bij einde studie.
Optionele substudies: farmacogenetisch onderzoek (10 ml bloed), biomarkers
(tumorweefsel (extra biopsie)) na stoppen van studiemedicatie, biopsie in geval
van huidlesie die geen verband houdt met het melanoom.