Een fase 3b, multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, dubbelplacebo studie over de werkzaamheid en de veiligheid van apremilast (CC-10004), etanercept en placebo bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis vulgaris

Psoriasis is een chronische ziekte die langdurige behandeling vereist,
idealiter met effectieve middelen die gemakkelijk toe te dienen zijn en een
lage incidentie van ongewenste voorvallen hebben. De momenteel beschikbare
systemische therapieën zijn beperkt wegens risico's op hepatische, renale en
neurologische toxiciteit, teratogeniciteit en een verhoogd risico op infecties
en maligniteiten. Etanercept is het meest gebruikte biologisch geneesmiddel
voor psoriasis (Decision Resources- Psoriasis, 2011). Zoals andere biologische
geneesmiddelen wordt etanercept parenteraal toegediend. Gezien de beperkingen
van de huidige systemische behandelingen voor psoriasis is er een onbeantwoorde
medische behoefte aan een effectief oraal middel dat goed wordt verdragen en
minder immunosuppressief is dan de huidige orale middelen en parenterale
biologische geneesmiddelen.

Apremilast (CC-10004) is een specifieke fosfodiësterase type 4 (PDE4) inhibitor
die nog in ontwikkeling is voor gebruik in de behandeling van inflammatoire
aandoeningen. PDE4 is een van de belangrijkste fosfodiësterasen die in
leukocyten tot expressie worden gebracht. Inhibitoren van PDE4 veroorzaken
accumulatie van intracellulair cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), wat leidt
tot remming van de transcriptie van pro-inflammatoire cytokines en andere
cellulaire responsen, zoals neutrofieldegranulatie en chemotaxis.

Uit voltooide fase 2 studies bij patiënten met psoriasis en psoriatische
artritis is gebleken dat apremilast over een brede anti-inflammatoire en
immunomodulerende activiteit beschikt en werkzaam is in het geval van psoriasis
en psoriatische artritis. Op basis van de tot nu toe beschikbare preklinische
en klinische gegevens wordt verwacht dat apremilast een gunstiger
veiligheidsprofiel heeft dan de momenteel beschikbare systemische behandelingen
voor psoriasis en bovendien een werkzaam middel is met een gemakkelijke orale
toediening.

Primaire doelstelling
- De klinische werkzaamheid en veiligheid van oraal apremilast (APR) 30 mg
tweemaal daags (b.i.d.) evalueren in vergelijking met placebo, bij patiënten
met matige tot ernstige psoriasis vulgaris in week 16.
Secundaire doelstellingen
- De klinische werkzaamheid en veiligheid van subcutaan (SC) etanercept 50 mg
eenmaal per week evalueren in vergelijking met placebo, bij patiënten met
matige tot ernstige psoriasis vulgaris in week 16.
- De relatieve veiligheid van een cross-over van SC etanercept 50 mg eenmaal
per week naar apremilast 30 mg b.i.d. evalueren in vergelijking met apremilast
dat vanaf week 0 wordt toegediend, bij patiënten met matige tot ernstige
psoriasis vulgaris na week 16.
- De relatieve veiligheid/verdraagbaarheid bestuderen bij patiënten die
therapie met apremilast beginnen zonder de 7 dagen durende dosistitratie.

Dit is een fase 3b, multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde,
dubbelblinde, dubbelplacebo studie over de werkzaamheid en de veiligheid van
apremilast (CC-10004), etanercept en placebo bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis vulgaris.
Ongeveer 240 patiënten zullen in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd worden
naar de drie behandelingsgroepen. De randomisatie van de patiënten naar
behandelingsgroep zal gestratificeerd worden naar berekende body mass index
(BMI) bij screening (BMI < 30 of BMI * 30). Alle patiënten zullen zowel
tabletten als injecties krijgen tot en met week 16:
* Patiënten die gerandomiseerd worden naar de apremilastgroep, zullen
gedurende16 weken apremilast 30 mg tabletten voor tweemaal daagse orale inname
en beoordeelaar/patiënt-geblindeerde SC injecties met zoutoplossing (placebo)
eenmaal per week krijgen
* Patiënten die gerandomiseerd worden naar de etanerceptgroep, zullen gedurende
16 weken placebotabletten (die er net hetzelfde uitzien als de apremilast 30 mg
tabletten) voor tweemaal daagse orale inname en etanercept als twee SC
injecties van 25 mg (50 mg in totaal) eenmaal per week krijgen
* Patiënten die gerandomiseerd worden naar de placebogroep, zullen gedurende16
weken placebotabletten (die er net hetzelfde uitzien als de apremilast 30 mg
tabletten) voor tweemaal daagse orale inname en beoordeelaar/patiënt-
geblindeerde SC injecties met zoutoplossing (placebo) eenmaal per week krijgen
De studie zal uit vier fasen bestaan:
* Screeningsfase: tot 35 dagen
* Dubbelblinde placebogecontroleerde fase: week 0 tot week 16
De patiënten zullen een van de onderstaande behandelingen krijgen:
- apremilast 30 mg tabletten voor tweemaal daagse orale inname plus injecties
met zoutoplossing (placebo) eenmaal per week (1 ml x 2 SC injecties), of
- SC injecties met 50 mg etanercept eenmaal per week plus placebotabletten voor
tweemaal daagse orale inname, of
- placebotabletten en beoordeelaar/patiënt-geblindeerde SC injecties met
zoutoplossing (placebo).
De patiënten zullen tweemaal daags tabletten (30 mg APR of placebo) innemen en
eenmaal per week twee SC injecties (25 mg etanercept per injectie of
zoutoplossing als placebo) krijgen.
* Apremilast uitbreidingsfase: week 16 tot week 104
- In week 16 zullen alle patiënten worden overgezet op (of doorgaan met) 30 mg
apremilast tweemaal daags. Alle patiënten zullen dit behandelingsschema blijven
volgen tot en met week 104.
- Vanaf week 32 zullen alle niet-responders (< PASI-50) de optie hebben om
topische middelen (met inbegrip van, maar niet beperkt tot topische
corticosteroïden, retinoïden of vitamine D-analogen) en/of fototherapie
(exclusief orale PUVA-therapie) aan hun behandelingsschema toe te voegen.
* Observationele follow-upfase na de behandeling
- Vier weken durende, observationele follow-upfase na de behandeling voor alle
patiënten die de studie voltooien of vroegtijdig met de studie stoppen.

Uit voltooide fase 2 studies bij patiënten met psoriasis en psoriatische
artritis is gebleken dat apremilast over een brede anti-inflammatoire en
immunomodulerende activiteit beschikt en werkzaam is in het geval van psoriasis
en psoriatische artritis. Op basis van de tot nu toe beschikbare preklinische
en klinische gegevens wordt verwacht dat apremilast een gunstiger
veiligheidsprofiel heeft dan de momenteel beschikbare systemische behandelingen
voor psoriasis en bovendien een werkzaam middel is met een gemakkelijke orale
toediening.