Gerandomiseerde Fase 2- studie , vergelijking van de standaard- immuun therapie (anti-GD2-antilichaam, Interleukine-2 i.v., GM-CSF) met een experimentele immuuntherapie (anti-GD2-antilichaam, Inteleukine-2 s.c., GM-CSF) bij patiënten met een recidief van een Hoog risico Neuroblastoom en patiënten met een nieuw gediagnosticeerd Hoog risico neuroblastoom

De laatste 3 decaden is de overleving voor patiënten met een hoog risico
neuroblastoom gestegen van 4 tot 40%. Helaas is het neuroblastoom nog steeds de
2de meest frequente oorzaak van ziekte gerelateerd overlijden (11%). Een
doorbraak met het gebruik van het anti-GD2 monoclonale antilichaam ch.14.18
gecombineerd met GM-CSF plus interleukine2 voor immunostimulatie, liet een 20%
verbetering van de 2 jaars overleving zien, in een studie van de Childrens
Oncology group .

De COG *standard of care* arm (anti-GD2 + GM-CSF + IL-2 i.v. + retinoic acid
oraal) wordt vergeleken met een experimentele arm (anti-GD2 + GM-CSF + IL-2
s.c. + retinoic acid oraal) om toxiciteit te verminderen.

De potentiele benefit van deze behandeling bestaat uit het bevestigen van de
uitvoerbaarheid van het geven van de package na andere, intensieve
chemotherapie. Dit in vergelijking met de experimentele arm die, hopelijk,
minder toxisch is. In deze studie wordt ook de immuun respons bestudeerd. Deze
piloot studie is een vereiste om vervolgens een gerandomiseerde klinische trial
te plannen, waarbij 2 immuno-therapeutische benaderingen vergeleken zullen gaan
worden in een grotere patiënten populatie.

Primair:
Veiligheid (>1 toxische dode per arm) en de tolerantie (relevante graad 4
toxiciteit) in niet meer dan 33 % van de patiënten voor de 3 behandelarmen.

Ten tweede:
-Reductie van graad 2-4 belangrijke bijwerkingen van 30 % in de experimentele
arm vergeleken met de standaard arm. Belangrijke bijwerkingen zijn de
aanwezigheid van capillair lek syndroom en cytokine release syndromen. Deze
zullen collectief geauditeerd worden.
-Neuralgie (met evaluatie van de tijdsduur van pijn (dagen dat morfine nodig
is) en maximum graad van pijnscore gedurende de eerste 2 kuren met antilichaam)
zal beschrijvend geëvalueerd worden in beide armen. Er wordt geen verschil
verwacht tussen de armen.
-Vergelijking van pharmacokinetiek van het antilichaam ch14.18 in beide armen
(levels van het antilichaam en de aanwezigheid van anti -idiotype antilichamen,
beschrijvend).
-Vergelijking van de immuun response (immuun cel fenotype, immuun bemiddelaars,
functionele analyses zoals ADCC en CDC) tussen de behandelkuren, de
behandelarmen en tussen recidief en nieuw gediagnosticeerde patiënten
(beschrijvend).
-Vergelijking van graad 2-4 toxiciteiten (ascites, ARDS, dyspneu, hypotensie)
tussen intraveneuze en subcutane toegepaste IL-2 (standaard vs, experimentele
arm) en recidief vs. nieuw gediagnosticeerde patiënten (beschrijvend).
- 2 jaar event free survival(EFS), progressie free survival (PFS), en overall
survival (OS) vanaf het moment van randomisatie. 2 jaar follow up voor
tenminste 24 geïncludeerde patiënten (beschrijvend). Gerekend vanaf einde
therapie van de laatst geïncludeerde in leven zijnde patiënt.
-Tumor response aan het eind van de behandeling en de tijd tot progressie (TTP)
-Kwaliteit van leven (Quality of Life=QoL) geëvalueerd op de waardering van de
ouders (Beschrijvende vergelijking tussen de standaard arm en de experimentele
arm).

De NB2013-HR pilot GPOH/DCOG trial is een gerandomiseerde, fase 2, open label,
prospectieve multicenter, multinationale klinische trial, die de COG
immuuntherapie als de momenteel best verkrijgbare behandeling (standaard arm),
vergelijkt met een nieuwe op anti GD2 gebaseerde immuuntherapie (experimentele
arm).

Bias is minimaal door de gerandomiseerde toewijzing van een groep door middel
van vastgestelde risicofactoren.
- Stadium (1/2/3/4s vs. 4)
- MYCN aplificatie (ja vs. nee) en
- Remissie status bij de inclusie van de trial (CR/VGPR vs. PR/SD)

Aldus, de volgende lagen zijn er (Tabel 2 : stratificatie van de randomisatie):

Verwachte percentage patiënten Laag nummer INSS stadium MYCN
amplificatie Remissie status bij inclusie van de trial

10% 1
1/2/3/4S yes CR/VGPR

2 1/2/3/4S
yes PR/SD
90%
3 4
yes CR/VGPR

4 4
yes PR/SD

5 4
No CR/VGPR

6 4
No PR/SD

Eerdere trials lieten een hoog randomisatie aantal zien (NB2004-HR >95%), dus
in deze studie wordt een heel hoog toestemmingspercentage verwacht en een
representatieve aantal deelnemers. Een geblindeerde procedure is niet haalbaar
door de verschillende medicaties, de verschillende tijdschema*s en de
verschillende late effecten die mee gaan spelen.

- Bij patiënten met recidief or progressieve neuroblastoom na re-inductie chemotherapie en tenminste stabiele ziekte - Bij patiënten met een nieuwe neuroblastoom na myeloblatieve behandeling met autologe stamcel re infusie en tenminste stabiele ziekte.

niet van toepassing