Een gerandomiseerd, dubbelblind, met placebo en met actief geneesmiddel gecontroleerd crossover onderzoek in 4 perioden naar het effect van lemborexant versus placebo op de rijprestaties bij gezonde volwassen en oudere proefpersonen.

De sponsor bestudeert een geneesmiddel met de naam lemborexant of E2006, dat
wordt ontwikkeld voor de behandeling van insomnia. Een probleem met
slaappillen (hypnotica) is dat deze slaappillen 's morgens soms nog werken, en
dat de patiënten zich suf of slaperig kunnen voelen bij het ontwaken. Dit kan
een effect hebben op de rijprestaties. Dit onderzoek wordt uitgevoerd bij
gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers. Dit onderzoek heeft als doel
te bepalen of het nieuwe onderzoeksgeneesmiddel lemborexant een invloed kan
hebben op de rijprestaties. Deze effecten worden vergeleken met de effecten van
een andere slaappil (zopiclone 7,5 mg) en een placebo.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van het onderzoek is het evalueren van het effect van
lemborexant 2,5, 5, en 10 mg in vergelijking met placebo op de
standaarddeviatie van de laterale rijpositie (standard deviation of lateral
position, SDLP) tijdens een rijtest op de weg, 's ochtends na een enkele dosis
en meerdere doses bij bedtijd toegediend lemborexant.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Het evalueren van het effect van lemborexant 2,5, 5 en 10 mg in vergelijking
met de placebo op het aantal fouten tijdens een rijtest op de weg, op de
ochtend na een enkelvoudige dosis en meervoudige doses.
* Het evalueren van het percentage proefpersonen met aanzienlijk een
aanzienlijk verslechterde rijprestatie in vergelijking met de placebo na een
enkelvoudige dosis en meervoudige doses lemborexant 2,5, 5 of 10 mg.
* Het evalueren van de relatie tussen plasmaspiegels van lemborexant na de
rijtest en geselecteerde uitkomstvariabelen, inclusief SDLP en het aantal
fouten, na een enkelvoudige dosis en meervoudige doses.
* Het evalueren van de effecten van lemborexant 2,5, 5 en 10 mg in vergelijking
met de placebo op SDLP en het aantal fouten per leeftijdsgroep.
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van lemborexant 2,5, 5,
en 10 mg

Verkennende doelstellingen
De verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn:
* Het vergelijken van het verschil in SDLP tussen de placebo en behandeling met
de actieve controle (zopiclone 7,5 mg) voor assaygevoeligheid
* Het evalueren van de effecten op SDLP en het aantal fouten tussen
paarsgewijze dosisniveaus van lemborexant en tussen elk dosisniveau van
lemborexant en zopiclone 7,5 mg
* Het evalueren van het verschil in het aantal fouten voor lemborexant 2,5, 5
en 10 mg, en zopiclone 7,5 mg in vergelijking met de placebo volgens 'time on
task', ongeveer elke 10 km

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, met placebo en actief geneesmiddel
gecontroleerd crossover onderzoek, uitgevoerd in een enkel centrum, met
enkelvoudige en meervoudige doses en 4 perioden, naar 3 dosisniveaus van
lemborexant (2,5, 5, en 10 mg) bij gezonde volwassen en oudere proefpersonen.

Het onderzoek bestaat uit 2 fasen, pre-randomisatie en randomisatie. De
prerandomisatiefase zal bestaan uit 2 perioden van maximaal 21 dagen: Screening
en de uitgangswaarde. De randomisatiefase zal bestaan uit vier behandelperioden
van 9 dagen (behandelperiode 1 - behandelperiode 4) met minimaal 14 dagen
uitwassing tussen de behandelperioden, en een follow-up-interval na
behandelperiode 4 vóór het bezoek bij einde-van-onderzoek (end-of-study, EOS).

Alle proefpersonen komen naar het ziekenhuis voor screeningsprocedures en
ondergaan geschiktheidsbeoordelingen. De mogelijk geschikte proefpersonen
vullen dan gedurende ten minste 7 opeenvolgende dagen en binnen de eerste 30
minuten na het ochtendontwaken, een slaapdagboek in waarin zij informatie
opgeven over het tijdstip, de hoeveelheid en de kwaliteit van hun slaap in de
afgelopen nacht. De informatie uit het tijdens de screeningsperiode ingevulde
slaapdagboek wordt gebruikt voor bevestiging van geschiktheid op basis van
afwezigheid van symptomen van slapeloosheid, regelmaat van slaaptiming en tijd
doorgebracht in bed. Tussen dag -14 en -2, worden de proefpersonen
geacclimatiseerd aan de onderzoeksprocedures met een overnachting in het
centrum, gevolgd door een praktische rijtest op de ochtend van de volgende dag.
De volgorde van de acclimatisatienacht gevolgd door de praktische rijtest kan
in individuele gevallen worden gewijzigd, na de sponsor hierover te hebben
ingelicht, om voor flexibiliteit te zorgen wanneer nodig. Proefpersonen met een
praktische rijtest die door de rijinstructeur als niet adequaat wordt beschouwd
(bv. volgt de instructies niet om aan een snelheid van 95 km/u te blijven
rijden, vertoont schuchter of agressief rijgedrag) worden van het onderzoek
uitgesloten.
Bij de uitgangswaarde (dag 1) komen de proefpersonen terug naar het ziekenhuis
voor uitgangswaardeprocedures. Zij ondergaan een alcohol ademtest, drugstests
op urine, en vruchtbare vrouwen ondergaan een zwangerschapstest op urine. Op de
avond van dag 1 wordt aan de proefpersonen de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel toegediend voor behandelperiode 1, binnen 5 minuten vóór
bedtijd. Bedtijd is voor alle proefpersonen en voor alle nachten in het
ziekenhuis 23:30 uur, om een regelmatig interval van ongeveer 9 uur te behouden
tussen de toediening en de start van de rijtest op de volgende ochtend. Een
maximaal aantal van 60 proefpersonen wordt gerandomiseerd naar 1 van 12
sequenties in een onvolledig blokontwerp om volledige datasets van 48
proefpersonen te hebben. Er zijn 4 behandelperioden, waarin elke proefpersoon
wordt toegewezen aan lemborexant (2,5, 5 of 10 mg), zopiclone 7,5 mg, of
placebo.
Hoewel alle proefpersonen zopiclone 7,5 mg en placebo krijgen, wordt elke
proefpersoon slechts aan 2 van de 3 dosisniveaus van lemborexant toegewezen.
Tijdens de behandelperioden met lemborexant, nemen de proefpersonen een dosis
lemborexant in bij bedtijd op 8 opeenvolgende nachten en een met zopiclone
overeenstemmend placebo bij bedtijd op de nachten die in het ziekenhuis worden
doorgebracht. Tijdens de behandelperioden met de placebo, nemen de
proefpersonen bij bedtijd een dosis van de met lemborexant overeenstemmende
placebo in op 8 opeenvolgende nachten en een met zopiclone overeenstemmend
placebo bij bedtijd op de nachten die in het ziekenhuis worden doorgebracht.
Tijdens debehandelperiode met zopiclone nemen de proefpersonen bij bedtijd een
dosis zopiclone en met lemborexant overeenstemmende placebo op de in het
ziekenhuis doorgebrachte nachten, en een met lemborexant overeenstemmende
placebo bij bedtijd op de thuis doorgebrachte nachten. De randomisatie wordt
gestratificeerd volgens leeftijdsgroep (volwassenen: 21 tot 64 jaar versus
ouderen: *65 jaar) in een verhouding 1:1 met een evenwichtige verdeling volgens
geslacht zodat er niet minder dan 10 mannen of 10 vrouwen per leeftijdsgroep
zijn.
Nadat de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel te hebben gekregen, overnachten de
proefpersonen in het ziekenhuis. Op deze nacht, en iedere in het ziekenhuis
doorgebrachte nacht, moeten de proefpersonen gedurende ten minste de
gebruikelijke tijd in bed blijven, die wordt berekend op basis van het tijdens
de screeningsperiode ingevulde slaapdagboek; ze worden om 08:00 uur gewekt
indien ze dan nog niet wakker zijn. Na het ontwaken vullen de proefpersonen het
slaapdagboek in, dan krijgen ze een licht ontbijt, waarna ze de rijtest
afleggen. Na de rijtest wordt een bloedmonster afgenomen voor analyse van de
plasmaspiegels van lemborexant en de metaboliet M10, of S-zopiclone. Dan wordt
hen het onderzoeksgeneesmiddel uitgereikt om gedurende 6 nachten thuis in te
nemen tijdens behandelperiode 1; ze worden uit het ziekenhuis ontslagen en naar
huis gebracht wanneer de onderzoeker vaststelt dat dit voor hen veilig is.
De proefpersonen komen terug naar het ziekenhuis op dag 8. Ze ondergaan een
alcoholademtest en drugstests op urine en worden in het ziekenhuis opgenomen.
Er wordt een bloedmonster voor farmacokinetiek (FK) afgenomen. Ze krijgen de
laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor behandelperiode 1 binnen 5 minuten
vóór bedtijd.
Ze overnachten in het ziekenhuis. Na het ontwaken vullen de proefpersonen het
slaapdagboek in; dan krijgen ze een licht ontbijt, waarna ze de rijtest
afleggen. Na de rijtest, wordt een bloedmonster afgenomen voor analyse van
plasmaspiegels van lemborexant en metabolieten M4, M9 en M10 (gezamelijk
aangeduid als metabolieten), of S-zopiclone, de Columbia Suicide Severity
Rating Scale (C-SSRS) wordt afgenomen, en de proefpersonen worden uit het
ziekenhuis ontslagen en naar huis gebracht wanneer de onderzoeker vaststelt dat
dit voor hen veilig is.
Na behandelperiode 1 volgt een uitwassingsinterval van minimaal 14 dagen. De
proefpersonen komen terug naar het ziekenhuis voor behandelperiode 2,
behandelperiode 3 en behandelperiode 4. Hetzelfde schema wordt gevolgd als voor
behandelperiode 1, uitgezonderd dat een FK-monster vóór toediening van de dosis
wordt afgenomen op de eerste dag van de behandelperiode. Na behandelperiode 2
en behandelperiode 3 volgt een uitwassingsinterval van minimaal 14 dagen, en
een uitwassingsinterval van minimaal 14 dagen tussen de erna volgende
behandelperioden. Voor proefpersonen die een behandelperiode starten, maar niet
in staat zijn om alle beoordelingen in verband met de rijprestaties voor die
behandelperiode uit te voeren om een andere reden dan behandelingsgerelateerde
ongewenste voorvallen (adverse event, AE) of verwijdering uit het onderzoek,
kan de hele behandelperiode worden herhaald; dit vindt dan plaats voordat een
volgende behandelperiode wordt gestart. Een proefpersoon mag slechts één
behandelperiode herhalen. Farmacodynamische (PD) en FK-gegevens uit de
niet-afgeronde behandelperiode worden niet gebruikt voor de analyse en de
rapportage van het onderzoek.
Na behandelperiode 4 is er een follow-up-interval van ten minste 14 dagen,
waarin de proefpersonen geen behandeling krijgen. De proefpersonen komen terug
naar het ziekenhuis voor de procedures bij einde-van-onderzoek (EOS).
Proefpersonen die het onderzoek voortijdig stoppen, wonen een bezoek van
voortijdige beëindiging bij.

8 opeenvolgende avonden bij bedtijd: met lemborexant overeenstemmende placebo; 2,5 mg, 5, mg of 10 mg lemborexant (vóór het rijden op de volgende ochtend) 2 avonden bij bedtijd, gescheiden door 6 avonden: met zopiclone overeenstemmende placebo; zopiclone 7,5 mg (vóór het rijden op de volgende ochtend).

In de veronderstelling van een maximale geschatte deelnameperiode van ongeveer
17 weken:
Bezoek 1 (medisch onderzoek),
Bezoek 2 (een nacht om te wennen en voor het oefenen van de rijtest)
Bezoek 3-10 (testsessies)
Bezoek 11 (laatste medisch onderzoek voor follow-up)

Raadpleeg ook tabel 3 en 4 van het protocol voor een volledig overzicht van de
onderzoeksbezoeken en procedures.

De proefpersonen zullen zelf geen persoonlijk voordeel hebben bij deelname aan
dit onderzoek, behalve de financiële vergoeding. Nadelen van deelname zijn de
vele regels die de proefpersonen moeten naleven en het feit dat zij een aantal
weken geneesmiddelen moeten nemen, en de mogelijke bijwerkingen die kunnen
optreden. De proefpersonen kunnen last hebben van sufheid op de dag na inname
van de geneesmiddelen die helpen om te slapen en ze kunnen wat minder alert
zijn. Daarom wordt de proefpersonen geadviseerd om op die dagen niet met de
auto te rijden. Tijdens de rijtest op de weg, is de veiligheid van de
proefpersonen verzekerd omdat zij worden begeleid door een ervaren en
gekwalificeerd rijinstructeur die rechtstreeks kan ingrijpen. De wagen die voor
het onderzoek wordt gebruikt heeft dubbele controles.

Lemborexant werd tot dusver in 9 onderzoeken met mensen getest in enkele doses
van maximaal 200 mg en meervoudige doses van maximaal 75 mg gedurende maximaal
2 weken. Bijwerkingen die in deze onderzoeken werden waargenomen of gemeld
zijn:

slaperigheid/somnolentie, hoofdpijn, levendige of ongewone dromen, of
nachtmerries, spierzwakte, duizeligheid, slaapverlamming en kataplexie. Deze
bijwerkingen waren doorgaans mild van aard, hoewel er met hogere doses meer
bijwerkingen van matige ernstige aard werden gemeld.
Er kunnen effecten van lemborexant zijn die in verband staan met de manier
waarop het mogelijk werkt in het lichaam. Deze mogelijke effecten zijn:
symptomen van narcolepsie, een slaapstoornis waarbij men zeer slaperig is,
weinig controle heeft over de slaperigheid en plotseling in slaap kan vallen.

De meest voorkomende bijwerkingen van zopiclone zijn: slaperigheid overdag,
duizeligheid, verminderde alertheid, geheugenproblemen, hoofdpijn en droge
mond. Vaak voorkomende, minder frequente bijwerkingen zijn: depressie,
verwardheid, gastro-intestinale stoornissen, misselijkheid en braken. Zelden
voorkomende bijwerkingen komen vaker voor bij ouderen, en bestaan uit
prikkelbaarheid, agressief gedrag en vreemde of nare dromen. In zeer zeldzame
gevallen werden huiduitslag en een ernstige allergische reactie gemeld. Indien
deze bijwerkingen optreden, zijn ze doorgaans mild en van voorbijgaande aard.

Aanvullende informatie over de mogelijke bijwerkingen van lemborexant en
zopiclone staat in detail vermeld in Appendix 2 van het informatieblad en
geïnformeerd toestemmingsformulier voor proefpersonen.