Cerebrovasculaire manifestaties van vasculaire Amyloid afzettingen in HCHWA-D | Een studie naar de cerebrovasculaire reactiviteit in erfelijke hersenbloedingen met amyloidose van het Nederlandse type (HCHWA-D) patiënten met Magnetic Resonance Imaging en transcraniale Doppler.

In cerebrale amyloïd angiopatie (CAA) stapelt het giftige eiwit amyloíd zich op
in de muur van de kleine bloedvaten in de hersenen en veroorzaakt herhaaldelijk
intercerebrale bloedingen, die leiden tot focale, neurologische beschadigingen,
dementie en uiteindelijk de dood. Sporadische cerebrale amyloïd angiopatie
(sCAA) is een veel voorkomende cerebrovasculaire ziekte bij ouderen.
Gevoelige biomarkers om CAA in vivo te detecteren zijn nog niet beschikbaar,
maar zijn niet alleen belangrijk voor het diagnostiseren van CAA als een
belangrijke oorzaak van dementie, maar ook bij de bepaling van specifieke
behandelingen, het vaststellen van veranderingen in de CAA formatie ten gevolg
van behandelingen en voor het ontwerpen van klinische studies.
Wij willen dit gat vullen door nieuwe methodes te ontwikkelen om de effecten
van de opstapeling van dit eiwit in de bloedvaten van de hersenen aan te tonen
door te kijken naar biomarkers met magnetische resonantie beeldvorming (MRI).

Erfelijke cerebrale bloedingen met amyloïdosis, Nederlands type (HCHWA-D), is
een autosomaal dominante aandoening waarbij excessieve CAA bloedingen en
infarcten veroorzaakt in de hersenen reeds op een jonge leeftijd, gevolgd door
cognitieve achteruitgang. Als eerste en het ergst kom CAA in HCHWA-D voor in de
occipitaal kwab.
Provocatie van neuronale activatie met een visuele taak kan gebruikt worden om
de gevolgen van microvasculaire veranderingen te detecteren. Echter, het
gebruik van visuele activatie om microvasculaire schade vast te stellen beperkt
zich tot de visuele cortex en geeft geen informatie over de spreiding van de
ziekte naar andere gebieden in de hersenen.

Daarom willen we in deze studie een CO2-uitdaging (normale ademhaling
afgewisseld met inademing van 5% CO2) toepassen om zo specifieker het
functioneren van het microvasculaire bed in de gehele hersenen aan te spreken.
De analyse zal zich niet alleen focussen op de relatie tussen de visuele taak
met de globale stimulus, maar ook op de toegevoegde waarde van deze meting van
het hemodynamisch functioneren binnen de gehele hersenen.
Om het effect op de grote bloedvaten te bestuderen zullen metingen met
transcraniële Doppler echosound (TCD) uitgevoerd worden tijdens
hyperventilatie, normale ademhaling en inhalatie van 5% CO2. Verder wordt de
capaciteit om veranderingen in de cerebrale bloedstroom ten gevolg van snelle
veranderingen in de bloeddruk op te vangen, de cerebrovasculaire autoregulatie,
met een sta-op test met TCD.

Met deze gecombineerde onderzoeken kunnen we de globale en lokale cerebrale
doorbloedingsveranderingen op arterieel en microvasculair niveau evalueren met
respectievelijk hoge temporele resolutie TCD en meer gedetaileerde MRI
doorbloeding metingen in HCHWA-D. Het mogelijk inzicht in de cerebrale effecten
van HCHWA-D is van groot belang. Deze neurobeeldvorming biomarker zou een
effectieve diagnostisch techniek kunnen geven die CAA bij leven kan
vaststellen, de bijdrage van CAA aan de cognitieve achteruitgang en dementie
kunnen constateren en helpen bij het mogelijk maken van toekomstige
gepersonaliseerde therapie.

Het hoofddoel is de cerebrovasculaire reactiviteit van HCHWA-D patiënten te
onderzoeken:
1. Door het vergelijken van het (autoregulatie) functioneren van de kleine
hersenvaten in HCHWA-D patiënten met die van gezonde controles door gebruikt te
maken van CO2 en visuele stimulatie metingen met MRI.
2. Door in dezelfde groepen met transcraniale doppler echosound (TCD) de
dynamische cerebrovasculaire autoregulatie en cerebrale vasomotor reactiviteit,
die beide belangrijke regelaars zijn van de cerebrale bloedstroom, te meten.

Dit is een observationele cross-sectioneel onderzoek waarin de cerebrale
autoregulatie in symptomatische HCHWA-D patiënten vergeleken wordt met leeftijd
en geslacht gekoppelde gezonde controles. De controles zullen dezelfde
onderzoeken ondergaan als de patiënten.

Het eerste deel van deze studie bestaat uit een MRI onderzoek met een 3 Tesla
klinische MRI scanner, bestaande uit verschillende MR beeldtypes en
cerebrovasculaire reactiviteitsmetingen met een lage concentratie CO2 en
visuele stimulatie.

In het tweede deel van de studie wordt transcraniële Doppler echosound (TCD)
uitgevoerd de capaciteit om veranderingen in de cerebrale bloedstroom ten
gevolg van snelle veranderingen in de bloeddruk op te vangen, de
cerebrovasculaire autoregulatie met een sta-op test en de vasodilatiore respons
van de hersenvaten op veranderingen in de arteriële koolstofdioxide
concentratie tijdens hyperventilatie, normale ademhaling en inhalatie van 5%
CO2.

Bloed wordt afgenomen om inzicht te krijgen in vasculaire risicofactoren die
mogelijk geassocieerd worden met microvasculair functioneren en denk- en
geheugen testen worden uitgevoerd.

Alle metingen worden tijdens 1 bezoek gedaan en de totale duur van de
onderzoekssessie zal ongeveer 6 uur zijn, waarvan het MRI-onderzoek maximaal 60
minuten duurt en de TCD-metingen maximaal 40 minuten. Alle deelnemers worden
geïncludeerd in het LUMC. De duur van de studie is ongeveer 1 jaar en inclusie
zal starten in januari 2016.

Er zullen MRI-scans gemaakt worden van het hoofd van de deelnemers tijdens
taken zoals visuele stimulatie en lage concentratie CO2 inademing. Voordat
deelgenomen kan worden aan dit onderzoek wordt de proefpersoon uitgebreid
geinformeerd over het onderzoek en zorgvuldig gescreen op contraindicaties voor
MRI. De MRI-scans wordt gemaakt door gecertificeerd personeel, van wie ten
minst één een expert is op het gebied van CO2-reactiviteit scans. Indien de
patiënt migraine of epilepsie heeft, zal het MRI onderdeel met de visuele
stimulus overgeslagen worden, omdat de felle, flitsende beelden mogelijk een
aanval zou kunnen opwekken.
TCD-scans worden gemaakt tijdens taken als op staan en inademing van lage
concentraties CO2. Eerdere MRI- en TCD-onderzoeken met deze lage concentratie
CO2 in gezonde proefpersonen en patiënten groepen lieten geen ongunstige
reacties zien. De risico's gerelateerd aan deelname aan deze studie zijn
minimaal voor de deelnemers.
Tenslotte, de duur van de MRI metingen wordt gelimiteerd tot een maximum van 60
minuten en voor de TCD-metingen tot maximaal 40 minuten om de belasting voor de
proefpersonen beperkt te houden.
Er zijn geen directe voordelen voor de deelnemer, aangezien er op dit moment
nog geen behandeling bestaat.