Prospectieve, open-label, multicentrum fase 3b studie naar de effectiviteit en veiligheid van individueel aangepaste profylaxe met Human-cl rhFVIII in eerder behandelde volwassen patiënten met ernstige hemofilie A

Hemofilie A is een erfelijke, geslachtsgebonden coagulatie aandoening waarbij
betrokken mannen geen functioneel stollingsfactor VIII (FVIII) in voldoende
hoeveelheden produceren om bevredigende hemostase te bereiken, wat leidt tot
hemorragische diathese. De meest bloedingen komen voor in gewrichten en
spieren van de patiënt. Zonder adequate behandeling, leiden herhaalde
hemartrose en hematomen tot complicaties op lange termijn met een ernstige
handicap. Andere bloedingsplaatsen, hoewel minder frequent, maar ernstiger zijn
het centrale zenuwstelsel, de urinewegen of het maagdarmkanaal, de ogen en de
retroperitoneum. Bovendien hebben patiënten met hemofilie A een hoog risico op
grote en levensbedreigende bloedingen ook na kleine chirurgische ingrepen zoals
tandextracties.
De optimale behandeling van hemofilie A is vervangen van FVIII door gebruik van
FVIII concentraat hetzij verkregen door fractionering van humaan plasma of
geproduceerd door recombinant DNA technologie. Human-cl rhFVIII is a
recombinant human factor VIII concentraat dat ontwikkeld is door Octapharma.
In tegenstelling tot andere beschikbare recombinant FVIII concentraten in
Europa, die in hamster cellen tot expressie worden gebracht, wordt Human-cl
rhFVIII in een menselijke cellijn tot expressie gebracht.

Human-cl rhFVIII is een vierde generatie recombinante humane factor VIII
(rhFVIII) concentraat ontwikkeld door Octapharma voor de bestrijding en
preventie van bloedingen en voor chirurgische profylaxe bij patiënten met
hemofilie.

Human-cl rhFVII ( product naam Nuwiq.®) werd in juli 2014 in Europa goedgekeurd
door het Europees Geneesmiddelenbureau voor de behandeling en preventie van
bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII deficiëntie)
in alle leeftijdsgroepen. In Canada en Australie is het ook goedgekeurd en op
het moment wordt het in behandeling bij andere gezondheids authoriteiten in
andere landen ( zoals FDA). De huidige studie dient ervoor om meer data te
verzamelen over Human-cl rhFVIII door het evaluaren van de benadering van
individuele profylactische behandeling, gebaseerd op individuele PK metingen
met Human-cl rhFVIII

Primaire doelstelling
• Vergelijking van de op jaarbasis berekende bloedingsfequentie van individueel
aangepaste profylaxe met de historische bloedingsfrequentie waargenomen bij
patiënten die een on-demand behandeling ontvingen met Human-cl rhFVIII in
studie GENA-01

Secundaire doelstellingen
1. Vergelijking van de op jaarbasis berekende spontane bloedingsfrequentie van
individueel aangepaste profylaxe met de historische bloedingsfrequentie
waargenomen bij patiënten die een on-demand behandeling ontvingen met Humaan-cl
rhFVIII
2. Vergelijking van de op jaarbasis berekende totale bloedingsfrequentie bij
patiënten met 2x /week (of minder) profylaxe met de historische
bloedingsfrequentie waargenomen bij patiënten die een on-demand behandeling
kregen met Human-cl rhFVIII
3. Bepaling van het mediane profylactische doseringsinterval
4. Bepalen van de PK van Humaan-cl rhFVIII wat betreft FVIII:C
5. Bepaling van de veiligheid van Human-cl rhFVIII

Andere doelstellingen
1. Beoordeling van de klinische effectiviteit van Human-cl rhFVIII in de
behandeling van doorbraakbloedingsepisoden (breakthrough bleeding episodes -
BEs)
2. Beoordeling van de klinische effectiviteit van Human-cl rhFVIII als
operatieve profylaxe
3. Beoordeling van de correlatie van VWF antigeen concentratie en
halfwaardetijd van Human-cl rhFVIII
4. Beoordleling van de correlatie tussen ABO bloed typen en halfwaardetijd
van Human-cl rhFVIII
5. Bepaling van Human-cl rhFVIII consumptiedata ( verkennend)

Dit is een prospectieve, open-label, multicentrum fase 3b studie naar de
werkzaamheid en veiligheid van gepersonaliseerde profylaxe met Human-cl rhFVIII
in eerder behandelde volwassen patiënten met ernstige hemofilie A

De studie bestaat uit 3 fases, de PK evaluatie fase, de profylactische
behandeling-fase I en de profylactische behandeling-fase II.

• De PK evaluatie fase duurt 72 uur (3 dagen)
• Het doel van de de profylactische behandeling-fase I , die 1-3 maanden duurt,
is om patiënten om de dag of 3x per week profylactisch te behandelen met een
dosis van 30-40 IE/kg ( lichaamsgewicht) totdat de inidviduele PK data
geanalyseerd zijn en besproken zijn met de onderzoeker.
• In de profylactische behandeling-fase II, worden patienten gedurende 6
maanden profylactisch behandeld. De aanbevolen profylactische doses en
doseringsintervallen worden door de Sponsor voor elke patiënt apart bepaald op
basis van de analyse van individuele PK-data verkregen tijdens het initiële PK
bezoek door middel van het one-stage assay en na overleg van de onderzoeker.

De studie duur voor iedere patiënt zal ongeveer 7-9 maanden zijn en de totale
studie duur zal ongeveer 2 jaar zijn.

De studie wordt gestopt als er meer dan 3 patiënten een neutralisatie antistof
( remmer) ontwikkelen tegen Human-cl rhFVIII

Human-cl rhFVIII is een van een humane cellijn afgeleid recombinant FVIII concentraat voor intraveneus gebruik. Flacons bevatten 250, 500, 1000 of 2000 internationale eenheden (IE) van gevriesdroogd FVIII concentraat, elk te reconstitueren in 2,5 ml water voor injecties. Human-cl rhFVIII dient intraveneus te worden geïnjecteerd door middel van een bolusinjectie met een maximale snelheid van 4 ml/min. Continue infusie is verboden. Dosering van het IMP: Initiële PK evaluatie (72 uur): 60 ± 5 IU FVIII/kg, ( volgens gelabelde dosering) Profylactische behandeling - Fase I (1-3 maanden): Patiënten zullen om de dag of 3 x /week met een dosis van 30-40 IE/kg lichaamsgewicht profylactisch behandeld worden gedurende 1-3 maanden totdat de PK-data geanalyseerd zijn en met de onderzoeker zijn besproken. Dosisescalaties zijn toegestaan in geval onvoldoende frequentie en ernst van doorbraakbloedingen volgens de standaard klinische zorg van de instelling. Profylactische behandeling - Fase II (6 maanden): Patiënten worden profylactisch behandeld gedurende 6 maanden. De aanbevolen profylactische doses en doseringsintervallen worden door de Sponsor voor elke patiënt apart bepaald op basis van de analyse van individuele PK-data verkregen tijdens het initiële PK bezoek door middel van het one-stage assay en na overleg van de onderzoeker. Op basis van een geschikt PK model worden verscheidene doseringsintervallen (meestal 12-urige intervallen) en overeenkomstige doses (in IE/kg) berekend, die hypothetisch leiden tot FVIII:C plasmaconcentraties van ten minste 0,01 IE/ml aan het einde van het respectievelijke injectie interval. Het doel is het maximale regelmatige profylactische doseringsinterval te gebruiken dat bereikt kan worden met een maximale dosis van bij voorkeur niet meer dan 65 IE/kg en die een dalspiegel onderhoudt van >= 0,01 IE/ml.

Deelname aan dit onderzoek kan tot 7-9 maanden duren en dit kan tot 9 bezoeken
aan het onderzoekscentrum inhouden.
De patiënt heeft ook telefoon contact met het onderzoekspersoneel tussen de
bezoeken door.
Tijdens de verschillende visites worden de volgende procedures gedaan:

• 1x Controle van inclusie- / exclusiecriteria
• 1x Documentatie van medische voorgeschiedenis, alsmede andere medicatie die
de patiënt gebruikt
• 4x Meting van vitale functies
• 2x Lengte en lichaamsgewicht meting
• 2x Lichamelijk onderzoek inclusief controle gewrichten
• 8x Bloedafname
• 6x patiëntdagboek doornemen
• 4x Documentatie van bijwerkingen en veranderingen in uw andere medicatie
infusie onderzoeksmiddel dosering en overleg op persoonlijke basis

Het algemene risico in verband met allerlei soorten factor VIII concentraten
(recombinant of uit humaan bloed gemaakt) is de mogelijke ontwikkeling van
remmende antilichamen ('remmers') tegen factor FVIII. Dit zijn eiwitten die het
lichaam maakt die verhinderen dat het per infuus toegediende factor VIII goed
werkt. Remmers kunnen het effect van de factor VIII behandeling
verkleinen.Klinische onderzoeken die uitgevoerd zijn met Human-cl rhFVIII
lijken erop te wijzen dat het risico op ontwikkeling van remmers van Human-cl
rhFVIII niet hoger is dan met andere VIII concentraten.

In zeldzame gevallen, kunnen, net als met andere factor VIII concentraten,
allergische reacties optreden op Human-cl rhFVIII. De symptomen kunnen variëren
van branden en steken op de injectieplaats, zwellingen, koorts, rillingen,
misselijkheid, braken, opvliegers, uitslag, netelroos, hoofdpijn, lage
bloeddruk, moeheid, rusteloosheid, snellere hartslag, tintelen en piepende
ademhaling, druk op de borst en kortademigheid. In zeer zeldzame gevallen kan
een ernstige allergische reactie optreden.
De volgende bijwerkingen (adverse drug reactions, ADR) werden gezien bij 135
patiënten (eerder behandeld met factor VIII) die deelnamen aan klinische
onderzoeken met Human-cl rh FVIII: tintelingen (paresthesieën), hoofdpijn,
duizeligheid, droge mond, rugpijn, ontsteking van de injectieplaats, pijn op de
injectieplaats, niet-neutraliserend anti factor VIII antilichaam. Al deze
bijwerkingen traden slechts eenmaal op.

Wanneer bloed wordt afgenomen, kan er pijn zijn, een bloeduitstorting ter
plaatse van de injectie, licht in het hoofd voelen, flauwvallen,
littekenvorming en in zeldzame gevallen infecties .

Wanneer bloeddruk wordt gemeten, kan het manchet in de arm knijpen en dit kan
irritatie veroorzaken.

Bij een intraveneuze (IV) injectie, wordt een naald die is bevestigd op een
slangetje en injectiespuit in een ader gebracht. Dit kan pijn doen en een
bloeduitstorting, verkleuring van de huid rond de injectieplaats, infectie en
klontering veroorzaken.
Er kunnen ook nog andere onbekende risico's bestaan, anders dan bovenstaande
die we niet kunnen voorspellen. Zoals met elk nieuw geneesmiddel, dient er
extra opgepast te worden om mogelijke onverwachte medische problemen of
bijwerkingen te signaleren.

Zie ook SpC en patiënten informatie