Een fase 2, prospectieve studie van PRM-151 bij patiënten met primaire myelofibrose (PMF), post-polycytemia vera-myelofibrose (post-PV MF), of post-essentiële-trombocytose-myelofibrose (post-ET MF)

Pentraxin-2 (PTX-2), ook wel genoemd Serum Amyloid eiwit (SAP) is een endogeen
eiwit dat in de bloedbaan circuleert. Recente ontdekkingen over de biologie van
weefselherstel en fibrose hebben de belangrijke rol die PTX-2 speelt bij het
reguleren van processen die een rol spelen in litteken preventie en genezing
toegelicht. PTX-2 is een agonist dat bindt aan Fc gamma receptoren op monocyten
en promoot hun differentiatie in regulerendemacrofagen (Mreg), die functioneren
om epitheliale genezing en resolutie van ontsteking en littekenvorming te
bevorderen. PTX-2 voorkomt ook de differentiatie van monocyten in
pro-fibrotische M2 macrofagen en fibrocyten, daarmee de vorming van fibrose
voorkomend. Pre-klinische en klinische gegevens bestaan ter ondersteuning van
het onderzoek van PRM-151 in de behandeling van fibrotische ziekten.
Myelofibrose [inclusief primaire myelofibrose (MF), post polycythemie Vera (PV)
MF en post essentiële Thrombocythemia (ET) MF] zijn myeloproliferatieve
neoplasmas, gekenmerkt door progressieve beenmerg fibrose en daaropvolgende
ineffectieve erytropoëse, dysplastische megakaryocyt hyperplasmas, en
extramedullary haematopoiese. De typische klinische presentatie bevat
duidelijke splenomegalie, progressieve bloedarmoede en constitutionele
symptomen. Beenmerg transplantatie is de enige behandeling die MF kan genezen,
maar is gekoppeld aan hoge morbiditeit en mortaliteit (Stewart, Pearce et al.
2010); (Ballen 2012). Beenmerg fibrose verdwijnt in patiënten na succesvolle
transplantatie zo snel als één maand (Przepiorka, Girat et al. 1998).
Tot voor kort was er geen erkende medische therapie voor MF en de meeste
patienten werden behandeld met verschillende combinaties van groeifactoren,
immunomodulerende agenten, cytotoxische chemotherapie en steroïden. Geen van
deze therapieën gaven significante reacties in de meerderheid van de patiënten.
Om deze reden, was er tot voor kort geen medicatie voor MF goedgekeurd.
Ruxolitinib is een Janus kinase inhibitor, onlangs goedgekeurd in de VS en de
EU voor de behandeling van patiënten met intermediair of hoog-risico
myelofibrose, met inbegrip van primaire myelofibrose (PMF), post polycythemie
vera myelofibrose (post-PV MF) en post essentiële thrombocythemia (postET MF)
(JAKAFI ® volledige voorschrijven informatie 2011). Behandeling met ruxolitinib
resulteert in een vermindering van milt volume en verbetering van de
constitutionele symptomen, maar lijkt geen effect te hebben op de beenmerg
fibrose, en symptomen keren binnen één week na stopzetting van het geneesmiddel
terug. (Verstovsek 2012) Andere Janus kinase-remmers zijn in klinische
ontwikkeling. Er is een duidelijke onvervulde medische noodzaak voor nieuwe
therapieën die beenmerg fibrose bij patiënten met myelofibrose met een daaruit
voortvloeiende verbetering van bloed beelden en andere met de ziekte verband
houdende factoren zouden kunnen verbeteren.

Om de effect grootte te bepalen van drie verschillende doseringen PRM-151 op
vermindering van beenmergfibrose met * 1 graad in intermediair-1,
intermediair-2 en hoog-risico patiënten met PMF, post-PV MF, of post ET-MF die
bloedarmoede of trombocytopenie hebben en die niet in aanmerking komen voor,
intolerant zijn voor, of een onvoldoende respons hebben op ruxolitinib.

Dit is een gerandomiseerde, dubbel-blinde Fase 2 studie om de werkzaamheid en
veiligheid van drie verschillende doseringen PRM-151 in patiënten met PMF en
post ET / PV MF te bepalen. Patiënten worden gerandomiseerd naar één van drie
doses: 0,3 mg / kg, 3,0 mg / kg of 10 mg / kg van PRM-151. Dit is de tweede
fase van een adaptieve studie, zoals gedefinieerd in de FDA Draft Guidance for
Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs en Biologics, februari
2010. Wijzigingen aan dosering, schema en regime zijn gemaakt in fase 2 op
basis van gegevens uit Fase 1.
Ongeveer 84 proefpersonen met intermediair-1, intermediair-2, of hoog-risico MF
die aan de onderzoeksvoorwaarden voldoen zullen geïncludeerd worden en
gerandomiseerd worden naar behandeling met monotherapie PRM-151 in doses van
0,3, 3 of 10 mg / kg IV op dagen 1, 3 en 5 van cyclus 1 en dag 1 van elke
volgende cyclus van 28 dagen gedurende negen cycli.
Alle patiënten kunnen overschakelen op een open label extensie en ontvangen 10
mg / kg iedere 4 weken na het voltooien van 9 cycli van de oorspronkelijk
toegewezen behandeling. Tijdens de eerste cyclues na de hoofdstudie zal de
patiënt weer een zogenaamde 'loading dose' ontvangen, waarbij ze de studie
medicatie op dag 1, 3 en 5 zullen ontvangen. Na afronding van de studie en de
data-analyse, worden alle patiënten die nog met PRM-151 behandeld worden
overgezet naar de dosis die is geselecteerd voor de toekomstige ontwikkeling op
basis van studieresultaten.
Patiënten worden evalueerbaar voor respons geacht als zij ten minste 12 weken
studie medicatie hebben ontvangen.

Alle patiënten krijgen via intraveneuze toediening PRM-151 op dag 1 van iedere cyclus van 28 dagen voor een totaal van 9 cycli. In de eerste cyclus ontvangen de patiënten ook op dag 3 en 5 intraveneus PRM-151. Patiënten krijgen 0.3 mg/kg, 3 mg/kg of 10 mg/kg PRM-151, afhankelijk van naar welke groep zij gerandomiseerd zijn.

Belasting voor een patiënt kan zijn dat er meer bezoeken naar het ziekenhuis
plaatsvinden voor het onderzoek, dan standaard is en dat de bezoeken lager
duren door extra onderzoeken en de intraveneuze toediening van PRM-151.

Patiënten worden belast met het volgende:
Transfusiedagboek bijhouden (elke visite)
ECG (eenmalig)
Lichamelijk onderzoek (elke visite)
Bloedafname (elke visite)
Beenmergbiopt (vier maal in 40 weken)
Twee vragenlijsten -Kwaliteit van het leven- (elke visite)
PET CT scan (vier maal in 40 weken)
Infuus PRM-151 (elf maal in 36 weken)

Werkzaamheid van PRM-151 bij patiënten met MF moet nog worden bewezen.

Risico`s van PRM-151 (recombinant) kunnen reacties van het lichaam zijn door
het ontwikkelen van anti-PRM-151 of door reactie op intraveneuze toediening.