Veranderingen in circulerend I-FABP bij ouderen in het dagelijks leven: een pilot studie.

In 2010 ondergingen in Nederland 326.202 patiënten van 65 jaar of ouder een
operatie, dit is 25% van het totaal aantal operaties uitgevoerd dat jaar.
Aangezien het aantal ouderen in Nederland de komende jaren zal verdubbelen
zullen ouderen ook steeds vaker worden geopereerd. Oudere leeftijd is
geassocieerd met een verhoogde mortaliteit en morbiditeit postoperatief.
Eenenvijftig procent van de kankerpatiënten van 70 jaar of ouder die een
operatie ondergaan hebben een postoperatieve complicatie. Ook zijn grote
operaties geassocieerd met een significante reductie in psychische en
functionele capaciteit. Een van de redenen voor deze toegenomen negatieve
uitkomsten postoperatief bij ouderen is de hoge prevalentie van ondervoeding in
deze populatie. In een cohort studie die de voedingstoestand bij 4500 ouderen
heeft onderzocht (zowel in de algehele bevolking als in de klinische situatie)
liet zien dat 23% van hen ondervoed was en 46% had een verhoogd risico op
ondervoeding. Het percentage ondervoedde ouderen in ziekenhuizen en verzorg- en
verpleeghuizen was zelfs nog hoger. De kwetsbaarheid (frailty) van ouderen
neemt toe bij ondervoeding, en ondervoeding is tevens een onafhankelijke
risicofactor voor meer complicaties en mortaliteit,langere ziekenhuisduur en
hogere kosten. Kortom, preventie en behandeling van ondervoeding is van groot
klinisch en economisch belang. Bij de oorzaak van ondervoeding bij ouderen
spelen meerdere factoren een rol zoals een verminderd reuk- en smaakvermogen,
slechte mondgezondheid waardoor er problemen optreden bij het innemen van
voedsel, sociale factoren zoals vereenzaming, depressie en stress,
veranderingen in de hormonale huishouding waardoor de hongerprikkel afneemt,
veranderingen in het brein leidend tot een dysregulatie in de energiebalans,
vertraagde maaglediging, reflux en een veranderd eetpatroon. Onze hypothese is
dat milde darmschade, die ervoor zorgt dat voedingsstoffen minder goed kunnen
worden opgenomen, een bijdrage levert aan het ontstaan van ondervoeding bij
ouderen.

Darmintegriteit
Goed functionerende darmen zijn een voorwaarde voor een goede gezondheid. Niet
alleen worden in de darmen essentiële voedingsstoffen opgenomen, ook zijn de
darmen cruciaal voor een goed werkend afweersysteem. De darmwand vormt het
voornaamste contactoppervlak tussen het lichaam en de buitenwereld; het
grootste deel van de cellen van het afweersysteem bevindt zich in de darmwand.
De laatste jaren zijn er aanwijzingen dat de integriteit van de darmen
kwetsbaarder is dan voorheen gedacht. Zo zijn bepaalde aandoeningen, waaronder
coeliakie en inflammatory bowel disease geassocieerd met een toegenomen
darmintegriteit. Behoud van darmintegriteit vormt daarom een potentiële nieuwe
doelstelling voor ziekte preventie en therapie. Tot op heden was werd inzicht
in darmintegriteit en functieverlies bemoeilijkt omdat er geen praktische,
non-invasieve meetmethoden waren. Echter is er de laatste tijd meer aandacht
voor serologische biomarkers. Een van deze biomarkers is I-FABP, een eiwit dat
vrijkomt als er schade aan de enterocyten optreed.

I-FABP
I-FABP maakt deel uit van de familie van fatty-acid binding proteins (FABPs),
betrokken bij lange-keten-vetzuren metabolisme. Deze komen tot expressie in
weefsel met een actief vetzuurmetabolisme zoals hart, lever en darm. In de darm
komen 3 soorten FABPs voor: intestinal FABP (I-FABP), ileac bile ABP (I-BABP)
en liver FABP (L-FABP). I-FABP is aanwezig in alle segmenten van de darm en
niet in andere organen. Daarom is I-FABP het meest geschikte FABP-subtype voor
analyse van darmcelschade. I-FABP is aanwezig in het cytoplasma van enterocyten
gelegen op de toppen van de darmvilli. In fysiologische omstandigheden zullen
de volwassen enterocyten van de toppen van de darmvilli *afvallen* (sloughing),
waarop het I-FABP in de circulatie vrijkomt. De geringe hoeveelheden I-FABP die
onder normale omstandigheden in bloed gemeten worden gelden dan ook als maat
voor enterocyt-turnover. Het effect van een verminderde darmdoorbloeding op
verlies en herstel van darmintegriteit is uitgebreid onderzocht in een humaan
ischemie/reperfusie model in Maastricht. In dit model leidde ischemie gevolgd
door reperfusie tot schade aan de toppen van de darmvilli en een forse stijging
van circulerend I-FABP. Ook bij kortdurende ischemie waarbij de histologische
schade mild was, bleek al sprake van een duidelijke I-FABP stijging. Dit
onderstreept de gevoeligheid van deze marker.

De toepasbaarheid van I-FABP als marker voor acute darmschade is in
verschillende patiëntengroepen onderzocht. Bij patiënten die een laparotomie in
verband met een aorta aneurysma ondergingen, een operatie waarbij de
bloedtoevoer naar de darmen tijdelijk wordt afgesloten, steeg de I-FABP
concentratie tijdens de operatie. Patiënten die postoperatief darmischemie
ontwikkelden, een bekende en gevaarlijke complicatie bij open aortachirurgie,
hadden direct en de eerste dagen postoperatief een exponentieel hoge I-FABP
plasma concentratie. Ook bij traumapatiënten en kinderen met necrotiserende
enterocolitis (NEC) bleken hoge I-FABP waarden gerelateerd te zijn aan
darmischemie. Verder werd een I-FABP stijging geconstateerd tijdens
wervelchirurgie bij kinderen. Bij de meeste patiënten daalden de waarden
postoperatief snel weer tot baseline niveau, echter persisterend hoge I-FABP
waarden waren geassocieerd met postoperatieve complicaties. In een
vervolgstudie werd aangetoond dat de I-FABP stijging bij een peroperatieve mean
arterial pressure (MAP) van *60mmHg uitbleef, een indicatie dat een adequate
darmperfusie darmschade voorkomt.

Naast I-FABP stijging in acute situaties is I-FABP ook bestudeerd bij gezonde
mensen en patiënten met een chronische aandoening. Bij jonge gezonde
vrijwilligers die een forse inspanning leverden (1 uur fietsen) namen I-FABP
waarden in het bloed significant toe. Interessant gegeven is dat deze mensen
hierbij geen abdominale klachten zoals buikpijn of misselijkheid aangaven. Bij
oudere COPD patiënten (gemiddelde leeftijd 64 jaar) trad een significante
I-FABP stijging op tijdens het uitvoeren van algemene dagelijkse taken zoals
afwassen, schoonmaken en aankleden. Cachexie is een kenmerk van patiënten met
matig tot ernstig COPD, wat de vraag oproept of de gecompromitteerde darm bij
deze patiënten bijdraagt aan een verminderde opname van voeding en de vaak
matige voedingstoestand. Tenslotte bleek bij patiënten met een ernstige mate
van chronische gastrointestinale ischemie I-FABP te stijgen tijdens de
voorbijgaande postprandiale ischemische episode.

De controlegroep uit de bovengenoemde COPD studie, , bestaande uit gezonde
vrijwilligers, die qua leeftijd, geslacht en BMI gematcht waren aan de
patiënten, hadden geen I-FABP stijging tijdens het uitvoeren van algemene
dagelijkse taken. De controlegroep in de studie van Mensink et al die bestond
uit gezonde vrijwilligers hadden allemaal onmeetbare I-FABP waarden, zowel vóór
als na een standaard maaltijd.

Atherosclerose van de darmvaten bij ouderen
Onze hypothese is dat het optreden van darmschade bij ouderen onder dagelijkse
omstandigheden samenhangt met atherosclerotische veranderingen die ontstaan op
oudere leeftijd. De incidentie van een atherosclerotische stenose van minimaal
2 mesenteriaal vaten in een Finse autopsie studie (n=120) was 15%. De
incidentie was 6% bij individuen onder de 40 jaar en 67% bij mensen van 80
jaar of ouder. Atherosclerose van de mesenteriaal vaten was sterk geassocieerd
met atherosclerose van de coronairen. In Nederland lijdt 21% van de mannen en
11% van de vrouwen aan een coronaire hartziekte ten gevolge van atherosclerose.
Gegeneraliseerd perifeer vaatlijden komt eveneens vaak voor. Ook hier neemt de
prevalentie toe van respectievelijk 7 en 10% bij mannen en vrouwen in de
leeftijdscategorie van 55-59 jaar, tot respectievelijk 52 en 60% bij mannen en
vrouwen van 85 jaar of ouder.

Onderzoeksdoel
Onze hypothese is dat * analoog aan bovengenoemde COPD-patienten - een milde
mate van darmschade bij (een deel van de) ouderen optreedt in alledaagse
omstandigheden. Atherosclerose verminderd de mogelijkheid om de cardiac output
te redistributeren, zoals in fysiologische omstandigheden gebeurt tijdens
sporten of postprandiaal. Een lage perfusie van de darmen resulteert in schade
op het meest distale punt van de bloedvoorziening, namelijk de enterocyten.
Indien deze beschadigen zal I-FABP vrijkomen in de circulatie. Deze schade kan
de capaciteit van de darm om voedingsstoffen op te nemen verminderen en
bijdragen aan ondervoeding bij ouderen patiënten. Voordat we een uitgebreide
studie gaan doen in de kwetsbare groep van onco-geriatrische patiënten zullen
we eerst deze pilot studie uitvoeren bij ouderen in de algemene populatie.

We zullen het effect van de combinatie van matige lichamelijke inspanning en
een standaard maaltijd onderzoeken op het optreden van milde darmschade. Om
deze schade te meten gebruiken we de serologische biomarker I-FABP.

Observationele studie. Deelname aan het onderzoek bestaat uit een intakegesprek
en een testdag.

Intakegesprek: Algemene kenmerken van de deelnemers worden genoteerd. Door
middel van een voedingsanamnese en een korte vragenlijst (Patient Generated
Subjective Global Assessment; PG-SGA) zullen de voedingsinname en -toestand
worden vastgesteld.

Testdag: Er wordt een wandeltest uitgevoerd. Deze wandeltest is een
gemodificeerde versie van de Groningen Fitheidstest voor Ouderen (GFO). De mate
van inspanning tijdens deze test is bij de meeste ouderen gelijk of net hoger
dan de dagelijkse belasting. De deelnemers hoeven voorafgaand aan het onderzoek
niet nuchter te zijn.Na de wandeltest nuttigen de deelnemers na de wandeltest
een standaard maaltijd. De borden worden gewogen en gefotografeerd voor en na
de maaltijd om de hoeveelheid ingenomen voedingsstoffen te kunnen berekenen.
Alvorens de wandeltest en maaltijd wordt een canule ingebracht in een vene op
de onderarm waaruit gedurende de daarop volgende 2,5 uur 8 maal een buisje
bloed wordt afgenomen (totaal 48ml, <1% van totale volume). Na de laatste
bloedafname wordt de canule verwijderd.

Belasting:
- intakegesprek maximaal 1 uur

- plaatsing infuus gedurende 2,5 uur. Risico: pijn, bloeding

- uitvoeren wandeltest. Risico: geen

- nuttigen normale maaltijd. Risico: geen.