Prospectieve evaluatie van de voorspellende waarde van een circulerende tumorcel (CTC) gevoeligheidsprofiel voor Cisplatin in patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom

Ondanks vooruitgang in de behandeling van patienten met een gemetastaseerd
mammacarcinoom, blijft er een grote behoefte aan nieuwe, effectieve
behandelingstrategieen voor het gemetastaseerd mammacarcinoom. Cisplatin (cDDP)
wordt als chemotherapeuticum gebruikt in de behandeling van vele vormen van
kanker, het is echter geen standaardbehandeling in ongeselecteerde gevallen van
gemetastaseerd mammacarcinoom. In oudere studies (jaren '80) werd CDDP
monotherapie onderzocht in patienten met gemetastaseerd mammacarcinoom die fors
waren voorbehandeld met andere chemotherapeutica, waarop een response rate van
maximaal 21% en een progressie-vrij interval van 3-4 maanden werd gevonden.
Combinatieregimes die cDDP bevatten hebben deze uitkomsten niet significant
verbeterd. Daarnaast is CDDP geassocieerd met behoorlijke toxiciteit, zoals
misselijkheid, braken, nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit. Gelukkig is deze
toxiciteit tegenwoordig beter controleerbaar en behandelbaar door tientallen
jaren ervaring met het middel en de beschikbaarheid van verbeterde
anti-emetica. Echter, in de tussentijd hebben nieuwere middelen, die ook
effectief en minder toxisch waren de voorkeur gekregen boven cDDP en daarom
wordt cDDP niet gezien als standaardbehandeling in ongeselecteerde gevallen van
borstkanker.

Recent is gebleken dat een bepaalde subgroep van patienten met een
mammacarcinoom mogelijk beter reageert op een behandeling met cDDP, waardoor de
behandeling met cDDP in patienten met een mammacarcinoom weer interessant is
geworden. De subgroep van patienten die beter reageerden op cDDP werd echter
samengesteld door te kijken naar karakteristieken van de primaire tumor,
terwijl er vaak een significant verschil kan zijn tussen de karakteristieken
van de primaire tumor en de karakteristieken van gemetastaseerde laesies. Het
bepalen van karakteristieken van een metastase zou een mogelijkheid zijn om
deze beperking te voorkomen, het aanprikken van een metastase is echter een
behoorlijk invasieve ingreep en het bereiken van een metastase is niet altijd
mogelijk.

Circulerende tumorcellen (CTC's) zijn tumorcellen die in het perifere bloed van
kankerpatienten circuleren en kunnen inzicht bieden in de karakteristieken van
een metastase. Het aantal CTC's in perifeer bloed is in eerdere klinische
studies gecorreleerd met de klinische uitkomst van patienten met een
gemetastaseerd mammacarcinoom. Tevens is het mogelijk deze CTC's uit het
perifere bloed te isoleren en moleculair te karakteriseren, hetgeen potentieel
grote mogelijkheden biedt tot een 'op maat' behandeling van individuele
patienten.

Recent hebben wij een 96-genen profiel ontwikkelt, die 55 mRNA genen en 10
miRNA genen bevatten die CTC-specifiek zijn. Van deze 96 genen, hebben we 23
genen geidentificeerd die de gevoeligheid voor cDDP chemotherapie konden
voorspellen in ons panel van 42 borstkankercellijnen. Potentieel zou de
toepassing van dit 96-genen profiel kunnen voorspellen voor de gevoeligheid van
een individuele patient voor cDDP.

Het doel van deze studie is om prospectief te onderzoeken wat de predictieve
waarde is van een cDDP-sensitiviteitsprofiel bepaald in CTC's van patienten met
een gemetastaseerd mammacarcinoom, die eerder met chemotherapie met tenminste
antracyclines en taxanen zijn behandeld.

Patienten met gemetastaseerde borstkanker, tenminste voorbehandeld met
antracyclines en taxanen zullen in deze fase II studie worden geincludeerd. Bij
alle patienten zal bij start van de studie 20 mL bloed worden afgenomen voor de
enumeratie en moleculaire karakterisatie van CTC's. Als patienten hiervoor
additioneel informed consent afgeven, zal ook een biopsie van een metastase
worden genomen. Afhankelijk van de hoeveelheid CTC's en het
cDDP-sensitiviteitsprofiel per patient zullen 3 groepen worden gevormd:
1. Patienten met *5 CTC's en een gunstig cDDP-sensitiviteitsprofiel
2. Patienten met *5 CTCs en een ongunstig cDDP-sensitiviteitsprofiel
3. Patienten met <5 CTC's

De inclusie in deze studie zal doorgaan tot 10 patienten zijn geincludeerd met
*5 CTC's en een gunstig cDDP-sensitiviteitsprofiel. Gebaseerd op gegevens uit
een andere lopende klinische studie, verwachten we dat om dit te bereiken, in
totaal ongeveer 100 patienten zullen worden geincludeerd. Alle patienten zullen
3-wekelijks cDDP krijgen, 70 mg/m2, voor een maximum van 6 cycli.

Drie interventies worden gezien als studiespecifiek: - Bloedafname voor de telling en karakterisatie van CTC's - Toediening van cDDP (ondanks dat cDDP bij patienten in deze setting ook in de dagelijkse klinische praktijk wordt gegeven) - Bij patienten die hiervoor additioneel consent geven: het verkrijgen van weefsel van een metastase dmv een biopsie

De behandeling met cDDP heeft als risico toxiciteit. De behandeling met cDDP
levert naar verwachting niet significant meer toxiciteit op ten opzichte van
andere chemotherapeutica die ook worden gebruikt voor de behandeling van dit
type patienten.

In het optionele deel van de studie wordt aan patienten gevraagd of zij een
biopsie van een metastase willen ondergaan. De risico's van een eventuele
biopsie zijn over het algemeen mild en de complicaties weinig frequent. Het kan
eventueel zo zijn dat een patient na een biopsie nog enkele uren (ter
observatie) in het ziekenhuis moet blijven. Alle patienten zijn hierover door
de behandeld arts ingelicht, bovendien staat dit ook genoemd in de patienten
informatiefolder.