Een Phase I/II studie ter vaststelling van de veiligheid en effectiviteit van een combinatie van anti-
CD3 & anti-CD7 immunotoxins (T-Guard) voor de behandeling van steroïde-resistente acute omgekeerde afstotingsziekte (graft-versus-host disease).

Omgekeerde afstotingsziekte, meer bekend onder de Engelse naam acute
Graft-versus-Host Disease (GVHD), is een gevreesde en vaak levensbedreigende
complicatie van allogene hematopoetische stamceltransplantatie. De ziekte wordt
veroorzaakt door donor T-cellen die meegekomen zijn met het transplantaat en de
weefsels van hun nieuwe gastheer als 'vreemd' herkennen. Acute GVHD kan ook
ontstaan in patiënten die na de transplantatie behandeld zijn met donor
lymfocyten infusies (DLI) ter voorkoming/behandeling van een terugkeer van de
onderliggende kwaadaardige ziekte. De in vivo opruiming van uitgerijpte (meest
donor-afkomstige) T-cellen in de patiënt kan gebruikt worden om de ziekte te
bestrijden. De achterliggende gedachte is dat dit resulteert in een heropbouw
van het T-cel compartiment met 'nieuw opgevoede' T-cellen. Aangezien deze
opgroeien in hun nieuwe omgeving, zullen ze de ontvanger als 'eigen' beschouwen
en als zodanig accepteren ('resetting' van het T-cel compartiment).

In deze studie wordt een combinatie onderzocht van twee anti-T-cel antilichamen
die beide zijn gekoppeld aan een celdodend toxine. Eerdere laboratoriumstudies
hebben aangetoond dat deze immunotoxine-combinatie,T-Guard genaamd, een
synergistische opruiming van T cellen bewerkstelligt. In een daaropvolgende
historische pilot-studie heeft T-Guard bemoedigende resultaten opgeleverd als
*derdelijns behandeling*
bij zeven patiënten met ernstige acute GVHZ. Er werden uitgebreide biologische
en klinische responsen waargenomen zonder dat er sprake was van ernstige
toxiciteiten. Voortbouwend op deze resultaten, is het doel van de huidige
studie om de effecten van T-Guard te onderzoeken wanneer deze in een eerdere
fase van de ziekte wordt toegediend, d.w.z. als 'tweedelijns' in plaats van als
'derdelijns behandeling*.

PRIMAIR

* Het bepalen van de mate waarin T-Guard in staat is om op studie Dag 28 een
objectieve klinische response te induceren bij patiënten met een ernstige acute
GVHD die niet reageert op de standaard 'eerstelijns corticosteroïden
behandeling'.

SECONDAIR

* Het evalueren van de veiligheid en de effectiviteit van T-Guard gedurende de
eerste 6 maanden na start van het onderzoek.

* Het bepalen van het pharmacokinetische profiel van T-Guard.

* Het bepalen van de immunogeniciteit van T-Guard.

EXPLORATIEF

* Het bepalen van de specificiteit en de kinetiek waarmee T-Guard T-cellen en
NK-cellen depleteert en het T-cel compartiment 'reset'.

* De evaluatie van diagnostische en voorspellende GVHD-Biomarkers in relatie
tot de uitkomst van de behandeling.

* Het betreft een niet-placebo-gecontroleerde multicenter Fase Ia/IIb studie
met een vaste dosis T-Guard.

* In totaal zullen er 20 patiënten geïncludeerd worden, in een Nederlands (UMC
St Radboud Nijmegen) en een Duits transplantatiecentrum (Universitätsklinikum
Münster), in een periode van 12 maanden.

* De behandeling bestaat uit een standaarddosering van 4 infusies T-Guard (4
mg/m2), die om de dag worden toegediend over een periode van 4 uur.

* Nadat de eerste 8 patiënten studiedag 28 voltooid hebben, of zodra er 4 doses
limiterende toxiciteiten (DLTs) zijn opgetreden (wat zich het eerste voordoet),
zal er een interim analyse plaatsvinden waarin de Dag 28 response rate en het
aantal opgetreden DLTs zal worden vastgesteld.


* De geplande 'follow-up' periode bedraagt 6 maanden na de behandeling.

De behandeling bestaat uit 4 doses T-Guard (4 mg/m2), toegediend met tussenpozen van 48-uur als een 50 ml intraveneus infuus over een periode van 4 uur.

De belangrijkste dosis limiterende toxiciteiten zoals gerapporteerd voor
vergelijkbare producten zijn een verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid
(vascular leak syndrome), en spierpijnen geassocieerd met verhoogde serum
creatine kinase (CK) waarden. De toediening van xenogene eiwitten in zijn
algemeenheid kan leiden tot allergische of anafylactische reacties. De
systemische toediening van anti-CD3 antilichamen, zoals aanwezig in T-Guard,
kan resulteren in de activering van T-cellen leidende tot ernstige cytokine
vrijgifte syndrome (cytokine releas syndrome, CRS). De opruiming van T-cellen
en NK-cellen (het werkingsmechanisme van T-Guard), kan de patiënt gevoeliger
maken voor infecties en secundaire maligniteiten (zoals b.v. posttransplantatie
lymfoproliferatieve ziekte, PTLD). Er zijn aanwijzingen in de huidige Phase 1/2
studie dat T-Guard trombocytopenie kan veroorzaken. De meerderheid van de
patiënten had al een lage en/of dalende trombocyten waarde voorafgaande aan de
toediening van T-Guard tengevolge van de stamceltransplantatie procedure en/of
de acute GVHD. In een aantal patiënten werd een verdere daling van de
trombocyten waarde waargenomen na start behandeling met T-Guard. Deze
trombocytopenie was klinisch goed beheersbaar volgens de behandelend artsen.
Het is geadviseerd de trombocyten waarde goed te monitoren an zo nodig te
behandelen volgens locale inzichten.

De observatie dat T-Guard, wanneer toegepast als 'derdelijns behandeling',
duidelijke biologische en klinische responsen genereerde in afwezigheid van
ernstige acute toxiciteiten, rechtvaardigt de verwachting dat patiënten met
minder vergevorderde ziekte ook profijt kunnen hebben bij deze behandeling. Het
immuunsysteem en de vitale organen van deze patiënten hebben naar verwachting
nog geen onherstelbare
schade geleden door de acute GVHZ en de immunosuppressieve behandeling. De
verwachting vooraf is dan ook dat deze studie gekenmerkt zal worden door een
belangrijke fractie van responderende patiënten, die hopelijk samen gaat met
een goede lange termijn prognose.