EEN FASE 1B/2 OPEN-LABEL ONDERZOEK OM DE VEILIGHEID, KLINISCHE ACTIVITEIT, FARMACOKINETIEK EN FARMACODYNAMIEK VAN AVELUMAB* (MSB0010718C)TE EVALUEREN IN COMBINATIE MET ANDERE IMMUNOTHERAPIEËN VOOR KANKER BIJ PATIËNTEN MET GEVORDERDE MALIGNITEITEN

1. Histologische of cytologische diagnose van gevorderde/metastatische vaste tumor met de volgende tumorsoorten. Combinatie A: Voor fase 1b, patiënten met een NSCLC die progressie hebben vertoond op de standaard therapie of voor wie geen standaard therapie verkrijgbaar is, en voor fase 2, patiënten met een NSCLC, SCCHNen TNBC in elke fase van therapie. NSCLC patienten in fase 2 met tumor anaplastisch lymfoma kinase (ALK) translocaties of epidermale groeifactor receptor (EGFR) mutaties moeten de standaard therapie hebben gekregen, daar refractair voor zijn of die niet verdragen. Patienten met een voorgeschiedenis van PD-1 of PD-L1 refractaire aandoening (beste reactie van PD) zijn uitgesloten van deelname.
Combinatie B:
Voor fase 1b, patienten met vergevorderde vaste tumoren die progressief zijn op standaardtherapie of voor wie geen standaardtherapie beschikbaar is. Voor fase 2, patienten met NSCLC, melanoom, of SCCHN in elke fase van therapie, of lokaal gevorderde/metastatische CRC die progressief is na minstens 1 lijn van standaardtherapie. NSCLC patienten in fase 2 met tumor ALK translocaties of EGFR mutaties moeten de standaard therapie hebben gekregen, daar refractair voor zijn of die niet verdragen. Meetbare ziekte conform RECIST v1.1 met ten minste 1 meetbare laesie die niet eerder is bestraald.
Beschikbaarheid van tumor specimens: voor fase 1b: gearchiveerd formalin-fixed paraffin-embedded; FFPE) weefsel is vereist waar beschikbaar. Voor fase 2: FFPE weefsel moet beschikbaar zijn van meest recente primaire of metastatische tumorbiopt of resectie voor start van studietherapie, ingenomen binnen 1 jaar voor start deelname studie, zonder tussentijdse systemische anti-kanker therapie. Dit weefsel mag gemaakt worden van a de novo biopt verkregen voor start studie. Dikkenaald- of excisiebiopsie hebben de voorkeur.
Humaan papilloma virus (HPV) status gebaseerd op lokale goedgekeurde onderzoeken voor patienten met SCCCHN, en microsateliet instabiliteit (MS) status gebaseerd op lokaal goedgekeurde onderzoeken voor patienten met CRC.
Voor fase
2. Leeftijd >= 18 jaar.
3. ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus (PS) graad 0 of 1.
4. Geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
5. Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als:
a. absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count; ANC) >= 1,5 x 109/l (>= 1.500/µl);
b. Bloedplaatjes >= 100 x 109/l (>= 100.000/µl);
c. Hemoglobine >= 9 g/dl (> 5,6 mmol/l).
De patiënten mogen niet afhankelijk zijn van transfusies (d.w.z. geen transfusie met bloedproducten in ten minste de laatste 14 dagen vóór opname in het onderzoek).
6. Adequate nierfunctie, met een geschatte creatinineklaring >= 50 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault- (CG) formule.
7. Adequate leverfunctie, met:
a. Totaal serum bilirubine <= 1,5 x de bovengrens van normaal (upper limit of normal; ULN);
b. Aspartaat- en alanineaminotransferase (ASAT en ALAT) <= 2,5 x ULN.
8. Acute effecten van eerdere therapieën afgenomen tot hevigheid bij uitgangswaarde of NCI CTCAE v4.03 graad <= 1, behalve voor alopecia en graad <=2 sensorische neuropathie zijn toegestaan).
9. Negatieve zwangerschapstest op serum (voor vrouwen die een kind kunnen krijgen) bij de screening.
10. Mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die een kind kunnen krijgen en een risico lopen op zwangerschap moeten ermee instemmen twee uiterst doeltreffende anticonceptiemethoden toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling, zoals toegestaan door wettelijke regelgeving.
Vrouwelijke proefpersonen die geen kind kunnen krijgen (d.w.z. voldoen aan ten minste een van de volgende criteria):
• een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan;
• medisch bevestigde ovariuminsufficiëntie hebben; of
• de postmenopauzale status hebben bereikt, gedefinieerd als volgt: stopzetting van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; < status kan worden bevestigd door >een serumwaarde van het follikel stimulerend hormoon (FSH) binnen het referentiegebied van het laboratorium voor postmenopauzale vrouwen.
11. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document voor toestemming na voorlichting waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.
12. Patiënten die bereid en in staat zijn om mee te werken aan de geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.

1. Monoklonaal antilichaam gebaseerde anti-kanker therapie binnen 28 dagen voor studie ranodimsatie of klein molekuul gebaseerde anti-kanker therapie (doelgerichte therapie of chemotherapie) binnen 14 dagen voor studie randomisatie
2. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen voor randomisatie. Uitzonderingen op dit exclusiecriterium zijn: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale injecties met steroïden (bijv. intra-articulaire injectie); systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet groter zijn dan 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig; steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie CT-scan).
3. Actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden nodig zijn (equivalent van > 10 mg prednison) of immunosuppressiva binnen 7 dagen vóór opname in het onderzoek Uitzonderingen zijn onder andere: patiënten met een goed ingestelde diabetes type 1, hypo- of hyperthyreoïdie die onder controle is, astma/atopie in de jeugd die is verdwenen, vitiligo of psoriasis waarvoor geen behandeling met immunosuppressiva nodig is.
4. Bekende eerdere of vermoede overgevoeligheid voor experimentele producten of bestanddelen in de formulering ervan, waaronder bekende hevige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 graad >= 3), en een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerde astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerde astma).
5. Zware operatie binnen 4 weken of radiotherapie binnen 14 dagen vóór opname in het onderzoek. Eerdere palliatieve radiotherapie voor metastatische laesies is toegestaan, op voorwaarde dat deze is voltooid binnen 48 uur vóór opname in het onderzoek en er ten minste één meetbare laesie is die niet is bestraald.
6. Patiënten met bekende symptomatische hersenmetastasen die steroïden nodig hebben. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van de radiotherapie of chirurgie vóór opname in het onderzoek, ten minste 4 weken voor opname in het onderzoek zijn gestopt met de corticosteroïdenbehandeling voor deze metastasen en neurologisch stabiel zijn.
7. Eerdere chemotherapie in hoge doses waarvoor stamcelredding nodig was.
8. Eerder allogeen stamceltransplantaat of orgaantransplantatie.
9. Een van de volgende aandoeningen binnen 6 maanden vóór opname in het onderzoek: myocardinfarct, ongecontroleerde angina, bypass van coronaire/perifere arterie, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
10. Symptomatisch pulmonair embolisme binnen 6 maanden voor studie randomisatie.
11. Bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).
12. Actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is.
13. Test op het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die wijst op een acute of chronische infectie.
14. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het experimentele geneesmiddel en tijdens het onderzoek is verboden, met uitzondering van de toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde influenzavaccins).
15. Diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar vóór opname in het onderzoek, met uitzondering van een adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de borst of cervix of een laaggradige (Gleason <= 6) prostaatkanker die wordt gevolgd zonder plannen voor een interventie (bijv. operatie, bestraling of castratie).
16. Patiënten die personeelslid zijn van het onderzoekscentrum en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden die anderszins werken onder toezicht van de onderzoeker of patiënten die werknemer zijn van Pfizer en rechtstreeks betrokken bij de uitvoering van het onderzoek.
17. Deelname aan andere onderzoeken met één of meer experimentele geneesmiddelen binnen 4 weken voor opname in het onderzoek en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
18. Aanhoudende toxiciteit die verband houdt met een eerdere therapie van NCI CTCAE v4.03 graad > 1 (alopecia graad <= 2 sensorische neuropathie is aanvaardbaar).
19. Een andere ernstige acute of chronische medische aandoening, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte en pneumonitis. of een psychiatrische aandoening, recente (binnen het afgelopen jaar) of actieve suïcidale ideatie of suïcidaal gedrag, of terminale nierinsufficiëntie met hemodialyse, of afwijkend laboratoriumresultaat dat het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek verhoogt, of toediening van onderzoeksmiddelen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor opname in dit onderzoek.
20. Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; mannelijke patiënten met een partner die momenteel zwanger is; mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die een kind kunnen krijgen en die niet bereid of niet in staat zijn 2 uiterst doeltreffende anticonceptiemethoden toe te passen zoals beschreven in dit protocol gedurende het onderzoek en ten minste 60 dagen na de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel of langer op basis van de halfwaardetijdkenmerken van het geneesmiddel, als toegestaan door lokale regelgeving.