Multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek met twee parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Envarsus® vergeleken met tacrolimus zoals gebruikt in de huidige klinische praktijk als initiële onderhoudsbehandeling bij de novo niertransplantatiepatiënten.

Envarsus® is een prolongedrelease samenstelling van tacrolimus. In fase III
studies in stabiele en de novo niertransplantatiepatiënten heeft Envarsus® al
bewezen niet-inferieur te zijn ten opzichte van tweemaal daags tacrolimus in
termen van samengesteld eindpunt van overlijden, graft falen, acute afstoting.
Bovendien wordt Envarsus® geassocieerd met het sneller bereiken van het
streefniveau van de dalspiegels, een meer constant niveau en minder
dosisaanpassingen zijn benodigd gedurende het eerste jaar post-transplantatie.

Primaire doelstelling
Het vergelijken van de toediening van tacrolimus van het nieuwe
immunosuppressieve regime met Envarsus® met de huidige klinische praktijk
gedurende 6 maanden na de novo niertransplantatie in reële situaties in
verschillende Europese landen.

Secundaire doelstellingen
- Het evalueren van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de
onderzoeksbehandelingen wat bijkomende farmacokinetische parameters betreft, en
van de klinische uitkomstmetingen.

- Het beschrijven van de huidige strategieën van immunosuppressie met
tacrolimus voor niertransplantatie wat de plaatselijke klinische praktijk in
verschillende Europese landen betreft.

Multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek met twee parallelle groepen;
Envarsus® vergeleken met tacrolimus zoals gebruikt in de huidige klinische
praktijk als initiële onderhoudsbehandeling bij de novo
niertransplantatiepatiënten

Envarsus® (tacrolimus) tabletten met verlengde afgifte eenmaal daags, oraal, verstrekt in sterktes van 0,75, 1 en 4 mg. De behandeling met Envarsus® begint met de startdosis van 0,17 mg/kg/dag binnen 24 uur na reperfusie van de donornier na de transplantatie. De eerste dosering Envarsus® kan niet worden toegedient voor de niertransplantatie. De dosis wordt voor patiënten aangepast om de dalconcentraties van tacrolimus in volbloed in de eerste drie maanden binnen de standaard referentiegrenzen van 5-15 ng/ml te houden en daarna binnen het bereik van 5-10 ng/ml. De orale formule van tacrolimus die in elk onderzoekscentrum volgens de huidige klinische praktijk gebruikt wordt (d.w.z. Prograf of Advagraf orale formules). .

Bijwerkingen, risico's en wisselwerkingen:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij meer dan 1 op de
10 gebruikers):
- Verhoogde bloedsuikerspiegel, diabetes mellitus, verhoogde
kaliumconcentraties in het bloed
- Slaapproblemen
- Trillen, hoofdpijn
- Verhoogde bloeddruk
- Afwijkende uitslag van leverfunctietesten
- Diarree, misselijkheid
- Nierproblemen

Vaak voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij tot 1 op de 10
gebruikers)
- Verlaging van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes, rode of witte
bloedcellen), toename van witte bloedcellen, veranderingen in hoeveelheid rode
bloedcellen (waargenomen in bloedtests)
- Verlaagde hoeveelheden magnesium, fosfaat, kalium, calcium of natrium in het
bloed, vloeistofoverbelasting, verhoogde concentraties urinezuur of lipiden in
het bloed, verminderde eetlust, verhoogde zuurgraad van het bloed, andere
veranderingen in de elektrolyten (waargenomen in bloedtests)
- Angstsymptomen, verwarring en desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen,
nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen
- Epileptische insulten, verminderd bewustzijn, tintelen en verdoving (soms
pijnlijk) in handen en voeten, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven,
zenuwstelselaandoeningen,toevallen als u Prograf gebruikt
- Wazig zien, toegenomen gevoeligheid voor licht, oogstoornissen
- Oorsuizingen
- Verminderde bloedstroom in de hartvaten, snellere hartslag
- Bloedingen, gedeeltelijke of volledige afsluiting van bloedvaten, verlaagde
bloeddruk
- Kortademigheid, aandoeningen in het longweefsel, ophoping van vocht rond de
longen, ontsteking van de keelholte, hoesten, griepachtige symptomen
- Maagproblemen zoals ontstekingen en zweren die buikpijn of diarree
veroorzaken, maagbloedingen, ontstekingen en zweren in de mond, toename van
vloeistof in de buik, braken, pijn in de onderbuik, slechte spijsvertering,
verstopping, winderigheid, opgezwollen buik, zachte ontlasting
- Stoornissen in het galkanaal, geel worden van de huid als gevolg van
leverproblemen, schade aan leverweefsel en ontsteking van de lever
- Jeuk, uitslag, haarverlies, acne, toegenomen transpiratie
- Pijn in gewrichten, ledematen of rug, spierkrampen
- Onvoldoende functioneren van de nieren, verminderde urineproductie,
verminderd of pijnlijk plassen
- Algehele zwakte, koorts, ophoping van vocht in het lichaam, pijn en ongemak,
toename van het enzym alkalische fosfatase in uw bloed, gewichtstoename,
verstoorde temperatuurswaarneming
- Onvoldoende functie van het getransplanteerde orgaan.


Soms voorkomende bijwerkingen (deze kunnen optreden bij tot 1 op de 100
gebruikers):
- Veranderingen de stolling van het bloed, afname van alle soorten bloedcellen
(waargenomen in bloedtests)
- Uitdroging, niet kunnen plassen
- Afwijkende uitslagen van bloedtests: verlaagd eiwit- of suikergehalte,
verhoogd fosfaat, toename van het
enzym lactaatdehydrogenase
- Coma, hersenbloeding, beroerte, verlamming, hersenaandoening, spraak- en
taalstoornissen, geheugenproblemen
- Troebeling van het oog, niet goed kunnen horen
- Onregelmatige hartslag, hartstilstand, het hart werkt minder goed,
spierziekte van het hart, vergroting van de hartspier, sterkere hartslag,
abnormaal ecg, abnormale pols en hartslag
- Bloedstolsel in een bloedvat van een ledemaat, shock
- Problemen met ademhaling, stoornissen van de luchtwegen, astma
- Afsluiting van de darm, verhoogde concentratie van het enzym amylase in het
bloed, oprispen van maaginhoud in uw keel, vertraagde maaglediging
- Ontsteking van de huid, branderig gevoel in de zon
- Gewrichtsaandoeningen
- Menstruatiepijn en abnormale menstruatiebloedingen
- Uitval van meerdere organen, koortsachtigheid, verhoogde gevoeligheid voor
hitte en kou, drukkend gevoel op de borst, zenuwachtig of anders voelen,
gewichtsverlies

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000
mensen):
- Kleine bloedingen in uw huid als gevolg van bloedstolsels
- Stijvere spieren
- Blindheid, doofheid
- Vochtophoping rond het hart
- Acute ademnood
- Cystevorming in de alvleesklier
- Problemen met de bloedstroom in de lever
- Ernstige aandoening met blaarvorming op de huid, in de mond, rond ogen en
geslachtsdelen; meer haren krijgen
- Dorst, vallen, 'band' om de borst voelen, verminderde mobiliteit, zweervorming

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10.000
mensen):
- Spierzwakte
- Afwijkende scan van het hart
- Leverfalen
- Pijn bij het plassen, met bloed in de urine
- Toename van vetweefsel
- Wijziging in de elektrische activiteit van uw hart (zogeheten *verlengde
QT-tijd*) als u Advagraf gebruikt

Er zijn gevallen gemeld van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML)
die werd veroorzaakt door het BK-virus of het JC-virus bij patiënten die werden
behandeld met immunosuppressiva, zoals tacrolimus.
Er zijn zowel goedaardige als kwaadaardige neoplasmata (zoals door EBV
veroorzaakte lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten) gemeld in
verband met tacrolimusbehandeling.

Er zijn gevallen van pure red cell aplasia (een zeer ernstige afname van de
hoeveelheid rode bloedcellen), agranulocytose (een ernstig afgenomen
hoeveelheid witte bloedcellen) en hemolytische anemie (daling van de
hoeveelheid rode bloedcellen door abnormale afbraak) gemeld.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rijd niet, gebruik geen gereedschap of machines indien duizelig of slaperig of
bij problemen met helder zien nadat het onderzoeksgeneesmiddel isingenomen.
Deze effecten komen meer voor als ook alcohol gedronken wordt.

Risico*s van bloedafname
De proefpersonen kunnen last krijgen van pijn, zwellingen of bloeduitstortingen
rond de ader waaruit bloed wordt afgenomen. Proefpersonen zouden duizelig
kunnen worden of flauwvallen. Ook zou er op de injectieplaats een infectie
kunnen ontstaan.

Risico*s van het ecg
Het aanbrengen van de elektrodes kan huidirritatie of roodheid van de huid
veroorzaken op de plaats waar ze worden aangebracht. Het kan een beetje
pijnlijk zijn (vergelijkbaar met het verwijderen van een pleister) als de
plakkers met de elektroden van de huid worden verwijderd.

Onbekende risico*s
De onderzoeksgeneesmiddelen en de procedures in dit onderzoek kunnen risico*s
met zich meebrengen die op dit moment nog niet bekend zijn.

Interacties (wisselwerkingen)
Er zijn wisselwerkingen bekend tussen tacrolimus en diverse medicijnen en
kruidenmiddelen. Zulke wisselwerkingen kunnen ertoe leiden dat de concentratie
tacrolimus in het bloed verandert. Die wordt dan zo laag dat het niet langer
bescherming biedt tegen afstoting door het immuunsysteem, of zo hoog dat het
giftig wordt. De geneesmiddelen waarvan bekend is dat er een wisselwerking
bestaat, zijn:
- Antischimmelmiddelen: ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol,
clotrimazol.
- Macroliden: antibiotica zoals erytromycine, claritromycine, josamycine en
rifampicine.
- HIV-proteaseremmers: ritonavir, nelfinavir, saquinavir.
- HCV-proteaseremmers: telaprevir, boceprevir.
- Medicatie voor maagzweren en zure oprispingen (bijv. omeprazol, lansoprazol
of cimetidine).
- Anti-emetica voor de behandeling van misselijkheid en braken (bijv.
metoclopramide).
- Cisapride of het antacidum magnesium-aluminium-hydroxide voor de behandeling
van brandend maagzuur.
- Anticonceptiepil of andere hormonale behandelingen op basis van
ethinylestradiol of danazol.
- Calciumkanaalblokkers, zoals nifedipine, nicardipine, diltiazem en verapamil
voor de behandeling van hoge bloeddruk of een hartritmestoornis.
- Amiodaron, een antiaritmicum.
- Medicijnen die *statines* worden genoemd voor de verlaging van de lipide-,
cholesterol- en triglyceridespiegels in het bloed.
- Fenytoïne en fenobarbital voor de behandeling van epilepsie.
- Corticosteroïden zoals prednisolon en methylprednisolon voor de behandeling
van ontstekingen en om het afweersysteem te onderdrukken.
- Nefazodon voor de behandeling van depressie.
- Geneesmiddelen op basis van kruiden die sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevatten.

Grapefruit mag niet nuttigd worden (ook niet als sap) zolang het
onderzoeksgeneesmiddel gebruikt, omdat dit ook invloed heeft op de hoeveelheid
tacrolimus in het bloed.

Gebruik van de volgende middelen kan aandoeningen van nieren en zenuwstelsel
verergeren indien ze samen met tacrolimus worden genomen:
- ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's, bijv. ibuprofen) voor de
behandeling van koorts, ontsteking en pijn;
- Amfotericine B voor de behandeling van schimmelinfecties;
- Antivirale middelen (bijv. aciclovir) voor de behandeling van virusinfecties.

Vaccinaties
Het gebruik van levende vaccins dient te worden vermeden.

Zwangerschap
Voor vrouwelijke patiënten: in verband met de onderzoeksgeneesmiddelen kunnen
er risico's voor de foetus (het ongeboren kind) bestaan die op dit moment niet
bekend zijn. Een vrouw die kinderen kan krijgen, mag daarom niet zwanger zijn
of van plan zijn om zwanger te worden. Vrouwen die een kind kunnen krijgen
moeten tijdens hun deelname aan het onderzoek de volgende betrouwbare
anticonceptiemethodes gebruiken:
a. Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of een intra-uterien systeem (IUS)
b. Hormonale anticonceptie (implanteerbaar, injecteerbaar, pleister, via de
mond)
c. Barrièremethodes voor anticonceptie: condoom, afsluitkapje (pessarium of
cervixkapje) in combinatie met zaaddodend(e) schuim/gel/film/crème/zetpil
d. Sterilisatie van de man (waarbij op juiste wijze na de vasectomie is
vastgelegd dat er geen sperma in het ejaculaat aanwezig is).
Echte onthouding is alleen aanvaardbaar als dit past bij uw manier van leven.

Een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, zal bij het eerste bezoek een
zwangerschapstest ondergaan.

Blootstelling aan zonlicht
Blootstelling aan zonlicht en UV (ultraviolet) moet beperkt worden zolang de
onderzoeksgeneesmiddelen gebruikt worden. Beschermende kleding en
zonnebrandmiddel met de hoogste beschermingsfactor moet gebruikt worden.