Nieuwe beeldvormende technieken bij HIPEC voor peritonitis carcinomatosa van colorectale origine; een studie naar de haalbaarheid

Peritonitis carcinomatosa (PC) van colorectale origine komt voor in 13% van de
patienten ten tijde van de diagnose colorectaal carcinoom en 25% van de
patienten presenteert zich met PC bij terugkeer van de ziekte. The prognose
voor PC zonder agressieve therapie is zeer slecht. Zonder behandeling is de
mediane overleving ongeveer 3 maanden. Cytoreductieve chirurgie (CRS)
gecombineerd met Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) heeft goede
resultaten op gebied van overleving voor gastro-intestinale en gynaecologische
gemetastaseerde kanker. Mediane overleving van patienten met PC van colorectale
origine is verbeterd naar 21 tot 30 maanden met een 5-jaars overleving van 40%.

CRS gevolgd door HIPEC is een procedure met hoge mortaliteit en morbiditeit.
Een multi-institutionele studie van 1290 (523 colorectaal carcinoom) patienten
die behandeld zijn met CRS gevolgd door HIPEC liet een morbiditeit van 33.6% en
een mortaliteit van 4.1% zien. Een zorgvuldige beslissing moet gemaakt worden
per patient om te kijken of zo'n belastende operatie het waard is.

De 'peritoneal carcinomatosis index' (PCI) is een belangrijk instrument voor de
prognose en om te kijken of volledige cytoreductie mogelijk is. Het peritoneum
is ingedeeld in 13 regio's. Elke regio kan een score krijgen tussen de 0 en 3,
afhankelijk van de tumorgrootte. Een studie heeft een verschil aangetoond in
algehele overleving en ziekte-vrij-overleving tussen patienten met een PCI < 15
en een PCI =/> 15. Een andere grote studie heeft aangetoond dat de overleving
afhangt van de compleetheid van de cytoreductie.

Het stadieren van de ziekte is belangrijk om een goede beslissing te maken of
je een patient een dergelijk invasieve procedure wilt aandoen. Een zorgvuldige
afweging dient per patient gemaakt te worden tussen de oncologische winst en de
moribiditeit en mortaliteit. De operatie kan alleen succesvol zijn als al het
maligne weefsel >2mm is verwijderd alvorens de HIPEC spoeling begint. Nieuwe
beeldvormende modaliteiten zoals narrow-band imaging, near-infrared imaging met
ICG, photodynamic diagnosis met 5-ALA en spray-dye chromoendoscopy hebben in
eerdere onderzoeken en andere medische velden aangetoond dat ze lesies beter in
beeld kunnen brengen. Voornamelijk kleine, platte en moeilijke detecteerbarer
lesies. Daarom moeten we deze beeldvormende modaliteiten verder bestuderen om
de overleving van deze groep patienten te verlengen door een meer complete
cytoreductie.

Primair doel:
-Evalueren of de sensitiviteit en specificiteit van tumor weefsel met het
gebruik van de volgende beeldvormende modaliteiten verbeterd:
1. narrow-band imaging (NBI)
2. fotodynamische diagnose met 5-aminolevulinezuur (5-ALA)
3. near-infrared imaging met indocyanine groen (ICG)
4. spray-verf chromoendoscopie met indigo karmijn (ICB)

Preoperatieve procedure:
Patienten die aan de inclusiecriteria voldoen zullen tijdens hun preoperatieve
poliklinsche afspraak gevraagd worden voor mondelijke en geschreven informed
consent. Patienten worden geinstrueerd over de procedure, de alternatieve en de
mogelijke bijwerkingen. Ook de anesthersiologische screening vindt plaats op de
polikliniek.
Preoperatieve voorbereiding wordt uitgevoerd volgens het algemene protocol
'preoperatieve zorg' van de afdeling chirurgie van het VUmc. Zes uur voor de
operatie mogen patienten niets meer eten en 2 uur van tevoren ook niets meer
drinken. 5-aminolevulinezuur (5-ALA) drank wordt 3 uur voor de inleiding door
de anaesthesie aan de patient gegeven. De dosis hiervan is afhankelijk van het
lichaamsgewicht (20mg/kg).

Intraoperatieve procedure:
Patienten worden in de supiene positie geplaatst en ontvangen de algehele
anaesthesie. Er wordt of laparoscopisch of open gestart, afhankelijk van de
voorkeur van de operateur. Indien laparoscopisch wordt gestart:
-Een 12-mm trocar en flexibele laparoscoop wordt geplaatst nadat een
periumbilicale incisie is gemaakt. Nog twee 5-mm trocars worden geplaatst om de
laparoscoop te assisteren.
Indien open wordt gestart:
-Een midline incisie van xyfoid tot het os pubis wordt gemaakt. Vervolgens
wordt met laparoscopische instrumenten op een open manier het peritoneum
gevisualiseerd.

De peritoneale holte wordt eerste met normaal wit licht geïnspecteerd. De
regio's (volgens de PCI) die aangedaan zijn zullen verder geïnspecteerd worden
met de beeldvormende modaliteiten. Voor kanker verdachte laesies worden
gebiopteerd, gedocumenteerd en gefotografeerd.
Na inspectie met normaal wit licht , zullen de aangedane regio's bekeken worden
met NBI, ICG, 5-ALA en ICB. 5-ALA en ICG zullen nooit tegelijk worden gebruikt
in één patiënt. Van nieuw gevonden laesies zullen biopten worden genomen en
foto's worden gemaakt. Ook zullen van gezond weefsel 2 cm naast de laesies
biopten worden genomen voor de negatieve controle.
ICG is een groene kleurstof die tijdens de operatie via het infuus wordt
toegelicht om zo de vascularisatie van het peritoneum beter in beeld te
brengen. Dit gaat met een dosis van 0,25mg/kg lichaamsgewicht en wordt 3 uur
preoperatief via het infuus toegediend.
5-ALA wordt drie uur voor de operatie gedronken door de patiënt met een dosis
van 20mg/kg lichaamsgewicht. ICG en 5-ALA zullen nooit in dezelfde patient
worden gebruikt in verband met mogelijke interacties en mogelijke
achtergrondstoring van de fluorescentie.
Voor de spray-dye chromoendoscopy met ICB wordt via een steriel
spray-kathetertje het peritoneum besprayed met ICB om zo de architectuur van
tumorweefsel beter in beeld te brengen.

Na de diagnostische inspectie met de beeldvormende modaliteiten zal de chirurg
verdergaan met de electieve HIPEC procedure. Dit kan zowel laparoscopisch als
open zijn, naar oordeel van de chirurg voor optimale cytoreductie.

Postoperatief:
Na de procedure worden alle foto's en biopten gesorteerd naar PCI regio en de
gebruikte modaliteit. De patholoog en onderzoekers zullen de biopten
histologisch inspecteren voor maligniteit. Het resultaat van het pathologisch
rapport wordt gecorreleerd aan de verschillende beeldvormende modaliteiten.
Voor elke modaliteit wordt het volgende gecheckt:
-Is de foto die van de mogelijk maligne lesie is genomen gecorreleerd aan een
positieve pathologische bevinding?
-Is de foto die van de mogelijk maligne lesie is genomen gecorreleerd aan een
negatieve pathologische bevinding?

Alle modaliteiten zullen worden gebruikt in de eerste twintig patienten (met
uitzondering van ICG en 5-ALA, die nooit in dezelfde patient worden gebruikt).
Na de eerste twintig patienten zal er een significant verschil te zien zijn
welke beeldvormende modaliteiten de beste tumor detectie hebben. De
modaliteiten met de beste tumor detectie zal verder onderzocht worden in een
nieuwe studie. In deze nieuwe studie van dit onderzoek, zullen alle regio's van
het peritoneum (volgens de PCI) worden gevisualiseerd en zal ook naar
overleving worden gekeken.

Als een van de beeldvormende modaliteiten al eerder van geen enkele waarde
blijkt te zijn, dan zal deze modaliteit voortijdig uit de studie worden
verwijderd. Dit wordt besloten door de project leider. Indien er geen
significante verschillen tussen de modaliteiten zijn, zal de keuze voor de
vervolgstudie worden gemaakt op basis van patientveiligheid, gebruikersgemak,
effectiviteit en kosten-effectiviteit.

Postoperatieve zorg:
Postoperatieve zorg wordt verleend zoals staat beschreven in het algemene
protocol voor 'postoperatieve zorg' van het VUmc. Extra postoperatieve zorg
wordt gegeven zoals vermeld in de 'HIPEC protocol' van het VUmc. Dit houdt
onder andere in dat de patiënt 2 dagen op de IC of MC zal verblijven.

Extra risico:
Deelname aan dit onderzoek geeft vier extra handelingen*
1) Het gebruik van de verschillende beeldvormende modaliteiten verlengt de
operatijd en dus de tijd onder narcose.
2) Mogelijke bijwerkingen van ICG, mogelijke daling van nier- en/of leverfunctie
3) Mogelijke bijwerkingen van ICG
4) Mogelijke bijwerkingen van 5-ALA
5) Extra biopten van verdachte tumor laesies en gezond weefsel ter negatieve
controle worden afgenomen
6) Het ontbreken van kennis
* Vier extra handelingen omdat patient of ICG of 5-ALA krijgen toegediend.

Frequentie/schade
The kans op schade ten gevolge van deelname aan dit onderzoek is laag. Wij
schatten dit laag in omdat we voor een aantal mogelijke risico's hebben
geanticipeerd door patienten met verhoogde risico's op bijwerkingen van ICG,
ICB en 5-ALA te excluderen:
2) Patienten met een jodium allergie worden geexcludeerd. Patienten met een
verminderde nier- (eGFR<55) en/of leverfunctie (ASAT, ALAT, AF, yGT > 2x
maximale normale waarde) worden geexcludeerd.
3) Patienten met hypertensie, cardiale ischemie en/of hartfalen worden
geexcludeerd. Patienten met een eerdere hypersensitiviteitsreactie op ICB
worden geexcludeerd.
4) Patienten met acute of chronische porfyrie worden geexcludeerd. Patienten
met een eerdere hypersensitiviteitsreactie op 5-ALA of porfyrinen worden
geexcludeerd.
Patienten krijgen ICG, ICB of 5-ALA intraoperatief of tijdens de opname
preoperatief toegediend. Patienten worden nauwkeurig in de gate gehouden en
mochten bijwerkingen optreden dan kunnen onmiddellijk de juist maatregelen
getroffen worden, die vermeld staan in de SPC's.

Bekende risico's
1) Verlengde tijd onder narcose. Extra tijd onder narcose wordt geschat op 15
minuten.
- 15 minuten extra onder narcose op een operatie van 360 minuten zal geen extra
schade veroorzaken voor de patient.
2) In 1/10.000 patienten treedt een allergische reactie op na ICG injectie.
- De schade hierdoor veroorzaakt is matig en reversibel.
- Mocht een allergische reactie optreden, dan kan de anaesthesist onmiddellijk
maatregelen treffen.
3) ICB kan een tijdelijke stijging van de bloeddruk met reflexmatige
bradycardie veroorzaken na intraveneuze of orale toediening. In patienten met
een eGFR < 10 mL/min is de klaring van ICB vertraagd.
- De schade veroorzaakt door deze bijwerking is licht en reversibel.
- Patienten met ongecontroleerde hypertensie, cardiale ischemie en hartfalen
worden geexcludeerd. Patienten met een eGFR < 55mL/min worden geexcludeerd.
4) 5-ALA verhoogd de fotosensibiliteit van de huid en ogen 24 uur na toediening.
- De schade veroorzaakt door deze bijwerking is matig en reversibel
- Patienten worden niet blootgesteld aan direct zonlicht 24 uur na inname van
5-ALA
5) Bloeding kan ontstaan ten gevolge van het nemen van biopten
- De schade die hierdoor wordt veroorzaakt is licht en reversibel
- Een bloeding kan direct worden gecoaguleerd of geligeerd door de opererende
arts.

Geen toegevoegde lichamelijk, psychische of sociale belasting wordt veroorzaakt
door dit onderzoek voor de patienten.

Synthese
Wij zijn overtuigd dat deze studie in het voordeel van patienten zal werken.
Betere tumor visualisatie is gecorreleerd aan langere overleving. Intraveneus
ICG wordt al in veel velden van chirurgie gebruik en is goedgekeurd door de
FDA. Zeer weinig bijwerkingen zijn gerapporteerd, vooral in lage doses.
Er is in de literatuur nog maar 1 case report verschenen over het sprayen van
ICB op het peritoneum. We weten niet precies hoe veel van de ICB zal
diffunderen door het peritoneum. Directa het sprayen en fotograferen van de
laesie zal de ICB van het peritoneum worden afgespoeld en opgezogen. Wij
stellen daarom dat zeer weinig ICB zal worden opgenomen in de bloedstroom, en
geen bijwerkingen zal geven.
5-ALA verhoogd de gevoeligheid van de huid en ogen 24 uur na toediening.
Patienten zullen de eerste 24 uur na inname niet aan direct zonlicht worden
blootgesteld en we verwachten dat photosensibele bijwerkingen niet zullen
optreden.
Tijdens de operatie zijn patienten onder constante bewaking van de
anaesthesioloog en zijn assistenten. Mocht een bijwerking optreden, zoals een
verandering in bloeddruk, verandering in hartfrequentie of
ademhalingsproblemen, dan zal de anaesthesist hierop anticiperen.
Wij zijn van mening dat de risico's van deze studie niet opwegen tegen de
voordelen.

Na een gestructureerde risico analyse, volgens de standaarden van de NFU,
concluderen wij dat de schade die mogelijk veroorzaakt wordt door dit onderzoek
licht is en de kans op complicaties laag; daarom een verwaarloosbaar risico.