Prevalentie van het Birt-Hogg-Dubé syndroom bij patiënten met spontane (familiaire) pneumothorax.

Het Birt-Hogg-Dubé syndroom (BHD) is een zeldzame autosomaal dominant erfelijke
aandoening, gekenmerkt door benigne huidafwijkingen (fibrofolliculomen), een
verhoogde kans op niertumoren, multipele basale longcysten en pneumothorax. Het
BHD- syndroom wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties in het FLCN-gen, dat
gelokaliseerd is op de korte arm van chromosoom 17 en dat codeert voor het
eiwit folliculine. Het gen heeft kenmerken van een tumorsuppressor gen.
Bij 70-80% van de patiënten met het klinische BHD-syndroom kan een pathogene
FLCN-mutatie
worden aangetoond. Dragers hiervan hebben een sterk variabele expressie. Zo
zijn ook FLCN mutaties gevonden in families waarin alléén pneumothorax voorkwam
zonder fibrofolliculomen of
niertumoren.

Huid
De huidverschijnselen bestaan uit multipele 1-5 mm grote, witte of huidkleurige
papels, voornamelijk in het gelaat, maar ook in de hals en op de romp.
Fibrofolliculomen zijn goedaardige haarfollikeltumoren die uitgaan van de
haarfollikel. Indien om cosmetische redenen behandeling van de fibrofolliculomen
wordt gewenst, kan met lasertechnieken vaak een tijdelijke remissie worden
bereikt.

Nieren
In 1993 werd nierkanker voor het eerst in verband gebracht met het
BHD-syndroom. FLCN mutatiedragers hebben een sterk verhoogd risico op
nierkanker. De prevalentie van nierkanker bij patiënten met het BHD syndroom
loopt in verschillende studies overigens sterk uiteen, van 16-35%.
Evenals bij andere erfelijke vormen van nierkanker ontstaan de niertumoren bij
BHD-syndroom vanaf 20 jaar en treden ze vaak multifocaal en bilateraal op.
Voor vroege detectie en behandeling van nierkanker wordt bij FLCN-mutatiedrager
jaarlijks beeldvormend onderzoek van de nieren verricht. Wij adviseren vanaf de
leeftijd van 20 jaar initieel een MRI van de nieren en nierechografie. Voor
follow up adviseren wij jaarlijks alleen echografie. Indien bij echografie
afwijkingen worden gevonden, of de nieren moeilijk te beoordelen zijn, wordt er
alsnog een MRI van de nieren vervaardigd. Als nierkanker wordt aangetroffen,
vindt een niersparende operatie plaats.

Longen: cysten en pneumothorax.
Primaire spontane pneumothorax (PSP) komt ongeveer even vaak voor als
secundaire. In de huisartsenpraktijk wordt jaarlijks bij 24 van 100.000 mannen
en 10 van 100.000 vrouwen spontane pneumothorax vastgesteld. PSP treedt
voornamelijk op bij lange, dunne jongens en mannen tussen de 10 en de 30 jaar.
Roken is een belangrijke oorzaak. Bij de meeste patiënten worden bij
thoracoscopie subpleurale bullae gevonden, vooral apicaal gelegen.
De kans op een recidief pneumothorax is ongeveer 30%; de meeste recidieven
treden binnen 2 jaar na de eerste episode op. Van secundaire spontane
pneumothorax wordt gesproken als de pneumothorax een complicatie is van een
longziekte, in het bijzonder chronische obstructieve longziekte, longinfectie,
longkanker, cystische fibrose, *1-antitrypsinedeficiëntie en sarcoïdose.9
Tenslotte kan een pneumothorax optreden door een scherp of stomp thoraxtrauma
of iatrogeen ontstaan, bijvoorbeeld als complicatie bij het inbrengen van een
centrale lijn in de vena subclavia of bij het nemen van een pleurabiopt. Bij
ongeveer 10% van alle patiënten met een pneumothorax komt de aandoening
familiair voor zonder enig ander verschijnsel. Verschillende vormen van
overerving zijn hiervoor gesuggereerd: autosomaal dominant, X-chromosomaal
recessief. Maar ook kan een erfelijk syndroom een rol spelen, waaronder het
BHD-syndroom.5

Pneumothorax kan de eerste manifestatie zijn van BHD in zowel familiair als
niet-familiair belaste patiënten. De gemiddelde leeftijd voor het ontwikkelen
van een pneumothorax bij BHD patiënten is 35 jaar. De kans op het ontwikkelen
van een pneumothorax is ongeveer 30%, met een recidiefkans van ongeveer 80%.
6 Ongeveer 90% van alle BHD patiënten heeft één of meer cysten, waarbij de
meerderheid zich onder de hoofdcarina bevindt. Ongeveer 50% van de longcysten
bevinden zich subpleuraal. De longfunctie is over het algemeen ongestoord.
De diagnose spontane pneumothorax wordt vaak gesteld op basis van lichamelijk
onderzoek en een X-thorax. Op deze X-thorax zijn de longcysten niet te zien. Op
dit moment wordt een CT-thorax niet standaard verricht, waardoor de basaal
gelegen longcysten vaak gemist worden en de diagnose BHD-syndroom niet gesteld
kan worden.
In literatuur is er tot op heden één studie gepubliceerd, waarbij er gekeken is
naar de prevalentie van BHD in een groep patiënten gediagnosticeerd met PSP.
Hierbij hadden in een populatie van 102 PSP patiënten, 10 patiënten een
pathogene FLCN mutatie, passend bij BHD syndroom. Hiervan hadden 5 patiënten
een belaste familieanamnese voor pneumothorax. Dit zou kunnen betekenen dat
5-10% van alle PSP patiënten BHD hebben.
Op basis hiervan hebben wij zeer recent in het VUmc een pilotstudie onder 40
PSP patiënten uitgevoerd naar de prevalentie van BHD. In deze groep hadden 3
(7,5%) patiënten een pathogene FLCN mutatie. Na counseling van overige
familieleden, werd er bij de 40-jarige zus van een gevonden BHD patiënt een
niertumor gevonden. Alle drie de BHD patiënten hadden multipele longcysten op
de CT scan en één patiënt had een positieve familieanamnese voor pneumothorax.

Epidemiologie.
In Nederland zijn op dit moment ongeveer 60 families bekend waarin het
BHD-syndroom op basis van een pathogene FLCN-mutatie is aangetoond. De gegevens
van een aantal van deze families zijn reeds gepubliceerd. 7 Vermoedelijk
komt de aandoening vaker voor dan tot op heden wordt onderkend.

Onderzoek naar de frequentie van voorkomen van BHD bij patiënten met
(familiaire) pneumothorax.

Op basis van de resultaten van onze pilotstudie in het VUmc, waarbij 3 van de
40 geteste patiënten een pathogene FLCN mutatie hadden, is besloten de studie
uit te breiden naar een tweede centrum; het Rijnstate Ziekenhuis in Arnhem.
In dit ziekenhuis is er februari 2014 retrospectief onderzoek uitgevoerd.
Hierbij werden er 750 patiëntdossiers doorgenomen. In totaal werden 450
patiënten geïncludeerd die in de periode 2003-2013 waren opgenomen op de
afdeling Longziekten met de diagnose PSP. In het dossier werden demografische
gegevens, locatie pneumothorax, eventueel andere pulmonale afwijkingen,
behandeling, beeldvorming, co-morbiditeit, complicaties, huidafwijkingen,
nierafwijkingen, recidieven en familiair voorkomen van pneumothorax nagegaan.
Deze patiëntengroep zal per post een begeleidende brief en een vragenlijst
ontvangen over medische status, co-morbiditeit, doorgemaakte pneumothorax
(aantal en zijde), rookgedrag, eventueel gebruik van geestverruimende middelen,
familiair voorkomen van pneumothorax en andere familiare aandoeningen.

Patiënten die schriftelijk toestemming geven voor deelname aan
vervolgonderzoek, zullen worden uitgenodigd voor een eenmalig bezoek aan de
polikliniek van het Rijnstate Ziekenhuis. Zoals hierboven beschreven, zal het
gaan om een eenmalig non-invasief onderzoek, waarbij vooraf door de patiënt een
toestemmingsformulier getekend is. Belasting voor de patiënt betreft een low
dose CT-thorax (2 mSv) en de afname van 2 buizen veneus bloed (2x8ml).