Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, vierarmig, 'proof of
concept' en dosisbepalend adaptief fase 2a/2b-onderzoek met parallelle groepen naar
de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid en het effect op de kwaliteit van
leven van humane recombinante alkalische fosfatase bij de behandeling van patiënten
met sepsis-geassocieerd acuut nierletsel.

1. Heeft toestemmingsformulier (ICF) dat ondertekend is door de patiënt of de wettelijk vertegenwoordigers of onafhankelijk onderzoeker, conform de lokale regels en voorschriften.
2. Is ten minste 18 en niet ouder dan 85 jaar.
3. Is opgenomen op de intensive care-afdeling of medium care afdeling.
4. Heeft de diagnose sepsis (<96 uur vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of <72 uur voor de diagnose acuut nierfalen), volgens criteria vastgesteld door het American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (Bone 1992]), gebaseerd op:
a. Heeft een bewezen of sterk vermoede bacteriële infectie.
b. Heeft ten minste 2 van de volgende 4 SIRS-criteria binnen een tijdsbestek van 48 uur op het moment van screening en 72 uur vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. N.B. de symptomen hoeven niet gelijktijdig aanwezig te zijn bij randomisatie voor het onderzoek:
i. Heeft een kerntemperatuur > 38 °C of < 36 °C.
ii. Heeft een hartslag > 90 slagen/minuut (tenzij de patiënt een medische aandoening heeft waarvan bekend is dat deze de hartslag verhoogt of een behandeling krijgt ter voorkoming van tachycardie).
iii. Heeft een ademhalingsfrequentie > 20 per minuut, PaCO2 < 32 mm Hg of gebruikt mechanische beademing vanwege een acuut ademhalingsprobleem.
iv. Heeft een leukocytentelling > 12.000/mm3 of < 4.000/mm3 of een differentiële telling met > 10% onrijpe neutrofielen (staven).
5. Heeft bij de eerste diagnose van acuut nierfalen, als volgt gedefinieerd:
Acuut nierfalen stadium 1 of hoger, volgens de volgende criteria van het Acute Kidney Injury Network (AKIN) (aangepast met betrekking tot het tijdsbestek):
a. Toename serumcreatinine > 26,2 µmol/l (0,30 mg/dl) (absoluut) ten opzichte van een serum creatinine waarde van de afgelopen 48 uur, of lijkt te hebben plaatsgevonden in de afgelopen 48 uur vergeleken met een referentie* creatinine waarde.
b. Toename serumcreatinine tot >150% (> 1,5-voud) (relatief) vergeleken met een referentiewaarde voor creatinine in de 48 uur, of lijkt te hebben plaatsgevonden in de afgelopen 48 uur vergeleken met een referentie* creatinine waarde.
De referentiewaarde voor creatinine is de serumwaarde van creatinine in de volgende volgorde van voorkeur:
1. Laagste waarde binnen 3 maanden voor de ziekenhuisopname. Indien niet beschikbaar:
2. Bij opname in ziekenhuis. Indien niet beschikbaar:
3. Bij opname op de intensive care-afdeling. Indien niet beschikbaar:
4. Laagste waarde tussen 3 en 12 maanden voor ziekenhuisopname
c. Urineproductie < 0,5 ml/kg/uur gedurende > 6 uur na voldoende volumevervangingstherapie voor zover van toepassing, in afwezigheid van onderliggende nierziekte.
6.Als de diagnose acuut nierfalen is gesteld volgens een van de criteria van het AKIN op basis van het serumcreatinine (absolute of relatieve toename, zie inclusiecriteria 5a en 5b), dient door middel van het meten van het serumcreatinine (gecorrigeerd voor vloeistoftoediening) gedefinieerd als geen verlaging van serumcreatinine >= 26.2 µmol/L (>=0.30 mg/dL), worden bevestigd dat er nog steeds acuut nierfalen is. Het resultaat moet vóór randomisatie beschikbaar zijn, minder dan 24 uur na de primaire diagnose nierfalen, zodat met toediening van de eerste onderzoeksbehandeling kan worden begonnen binnen 24 uur na de eerste diagnose van acuut nierfalen.
7.Als de diagnose acuut nierfalen is gesteld volgens het criterium van het AKIN op basis van de urineproductie (urineproductie < 0,5 ml/kg/uur gedurende 6 uur, zie inclusiecriterium 5c) dient de oligurie of anurie voorafgaand aan randomisatie en toediening van het onderzoeksgeneesmiddel nog steeds te voldoen aan de criteria van het AKIN wat betreft urineproductie; binnen 24 uur na de eerste diagnose van acuut nierfalen dient te worden begonnen met toediening van de onderzoeksbehandeling.

1. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest (bloed of urine), zwanger, of die borstvoeding geven.
2. Weegt meer dan 115 kg.
3. Heeft beperkingen met betrekking tot het behandelbeleid (bijvoorbeeld niet intuberen, niet dialyseren, niet reanimeren).
4. Er is bekend dat hij of zij HIV-positief is.
5. Heeft urosepsis.
6. Ondergaat al dialyse (nierfunctievervangende therapie; NVT) of de beslissing is genomen dat binnen 24 uur na de geplande toediening van het onderzoeksgeneesmiddel NVT zal ondergaan.
7. Krijgt immunosuppressieve behandeling of gebruikt hoge doses steroïden (meer dan 2 weken durende behandeling met hoge dosis) equivalent aan prednison/prednisolon 0,5 mg/kg/dag; hieronder vallen ook patiënten met orgaantransplantaties. Patiënten met septische shock, behandeld met hydrocortison (bijvoorbeeld 3 × 100 mg) kunnen wel deelnemen.
8. Bij de patiënt wordt snel een dodelijke afloop verwacht (binnen 24 uur).
9. Heeft bekende, bevestigde fungale sepsis.
10. Heeft gevorderde chronische leverziekte, bevestigd door een Child-Pugh-score van 10 tot 15 (klasse C).
11. Heeft acute pancreatitis waarvoor geen bron van infectie is vastgesteld.
12. Heeft deelgenomen aan een andere onderzoeksstudie minder dan 30 dagen voor het begin van deelname aan het onderzoek.
13. Van de patiënt wordt niet verwacht dat hij of zij 28 dagen overleeft wegens medische aandoeningen anders dan sepsis-geassocieerd acuut nierfalen, waaronder kanker (eerdere hematologische maligniteiten die niet actief behandeld worden wel toegestaan), terminaal hartfalen, hartstilstand waarvoor cardiopulmonale reanimatie nodig is of met polsloze elektrische activiteit of asystolie in de afgelopen 30 dagen, terminaal longfalen, en terminaal leverfalen.
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van chronische nierziekte met een gedocumenteerde geschatte GFR (eGFR) < 60 ml/min door middel van een veelgebruikte formule zoals de MDRD-formule (Modification of Diet in Renal Disease) of de CKD-EPI-formule (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), een bekende GFR < 60 ml/min, of een bekende voorgeschiedenis van aanhoudende creatininespiegel gelijk aan of groter dan 150 µmol/l (1,70 mg/dl) voorafgaand aan deelname, vanwege redenen anders dan de huidige toestand van sepsis.
15. Heeft de diagnose malaria of een andere parasitaire infectie.
16. Heeft brandwonden op > 20% van het lichaamsoppervlak.
17. Heeft de diagnose acuut nierfalen volgens de inclusiecriteria voor acuut nierfalen meer dan 24 uur voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gehad.
18. Zal naar verwachting van dag 1 tot dag 7 behandeld worden met niet-continue nierfunctievervangende therapie.
19. Gedurende dag 1 tot dag 7 wordt naar verwachting begonnen of gestopt met continue nierfunctievervangende therapie, niet volgens de criteria in het protocol.
20. Het acuut nierfalen is waarschijnlijk toe te schrijven aan andere oorzaken dan sepsis, zoals nefrotoxische geneesmiddelen (NSAID's, contrastmiddel, aminoglycosiden) en oorzaken die verband houden met nierperfusie (acuut aneurysma van de abdominale aorta, dissectie, stenose van de nierslagader).
21. Toename van serumcreatinine van tenminste 0.30 mg/dL of (26.2 µmol/L) voorafgaande aan de toediening van de studiemedicatie.
22. Patiënten die nefrotoxische geneesmiddelen gebruiken en die bij de screening voldoen aan de inclusiecriteria van sepsis-geassocieerd acuut nierfalen komen niet in aanmerking voor deelname als men voornemens is deze nefrotoxische geneesmiddelen te blijven gebruiken (bijvoorbeeld NSAID's, angiotensine-converterend- enzymremmers [ACE-remmers], gentamycine, tobramycine). (N.B. dit is conform de KDIGO richtlijn voor klinische praktijken voor aanbevelingen betreffende acuut nierfalen [KDIGO Acute Kidney Working Group 2012] ter voorkoming van nefrotoxische geneesmiddelen).
23. Heeft een voorgeschiedenis van bekend intraveneus drugsgebruik.
24. Is een werknemer of familielid van de onderzoeker of van een medewerker van het onderzoekscentrum.
25. Heeft een actieve hematologisch maligniteit.