Een prospectieve, gerandomiseerde, Multi-centrum studie waarin hATG + CsA met of zonder Eltrombopag wordt vergeleken als eerstelijns therapie voor SAA patiënten.

Ernstige aplastische anemie is een hematologische ziekte van het beenmerg
resulterend in een defect in de bloedcel productie. Als een gevolg van deze
ziekte heeft de patient een tekort aan alle bloedcellen wat mogelijk leidt tot
klinische symptomen die hetwelzijn kunnen beïnvloeden en mogelijk medische
complicaties tot gevolg hebben. Aplastische anemie, vooral in zijn ernstige
vorm, staat bekend als levensbedreigende ziekte. Om deze reden is het voor
patiënten gediagnostiseerd met SAA noodzakelijk om direct adequate behandeling
te ontvangen die gericht is op het herstellen van de beenmerg functie en zo
het risico op potentieel fatale complicaties vermindert.

De huidige standaard immuunsuppressie therapie (IST) voor behandeling van
ernstige aplastische anemie is gebaseerd op de samenwerking van antithymocyte
globulin (ATG) en Cyclosporine A (CsA). Het is aangetoond dat deze behandeling
kan resulteren in een klinische respons voor ongeveer twee derde van de
patiënten, met verbetering van bloedwaarden vanaf 3 maanden na aanvang van de
behandeling en mogelijk verdere verbetering naarmate de tijd vordert.. Recente
gegevens hebben aangetoond dat een specifiek type ATG (horse-ATG, commerciële
naam ATGAM van Pfizer) beter werkt dan de andere commercieel verkrijgbare
ATG*s. Om deze reden is ATGAM op dit moment de aanbevolen ATG voor eerstelijns
IST in SAA. Alle patiënten zullen een onderhoudende IST behandeling met CsA
moeten voortzetten, voor minimaal 12 maanden, die mogelijk in dosis afneemt in
de daaropvolgende maanden. Maar zelfs met deze langdurig onderhoud IST zal
ongeveer een derde van de patiënten een terugval krijgen.

Recentelijk is er een nieuw medicijn, eltrombopag, onderzocht voor de
behandeling van ernstige aplastische anemie (SAA). Eltrombopag is een stof die
de beenmerg functie, onafhankelijk van immunosuppressie therapie, verbeterd.
Het is recent aangetoond dat eltrombopag ook een positief effect heeft op de
bloed cel productie.

Als hypothese voor deze fase III studie geldt dat de experimentele behandeling
leidt tot een toename in respons waarde tot 21% (drievoud gebaseerd op de
verwachtte 7% in de control groep op tijdstip 3maanden na aanvang van de
behandeling.

Tijdens deze studie zal worden onderzocht of toevoeging van eltrombopag aan de
standaard behandeling voor SAA (in onbehandelde patienten) leidt tot een
verbeterde respons en normalisatie van bloedwaarden (3 maanden na aanvang van
de behandeling) en zal kunnen dienen als eerste-lijns behandeling voor
aplastische anemie.

Prospectieve, gerandomiseerde multi- center fase III studie.

Twee onderzoeksarmen, A en B, waar proefpersonen gerandomiseerd in arm A de standaard behandeling voor SAA (hATG+CsA) ontvangen en proefpersonen gerandomiseerd in arm B de experimentele behandeling (hATG+CsA+eltrombopag) ontvangen.

De personen die door hun behandelend arts worden benaderd voor eventuele
deelname aan de RACE studie zijn gediagnostiseerd met een ernstige vorm van
aplastische anemie (SAA) en komen niet in aanmerking voor een
beenmergtransplantatie.

Zij zullen, bij besluit tot deelname aan deze studie, verzekerd zijn van de op
dit moment beste behandeling voor SAA (standaard behandeling). Deze behandeling
is exact de behandeling die SAA patienten ontvangen buiten de studie. Deelname
aan de RACE studie biedt patienten niet alleen de beste behandeling voor SAA
(standaard behandeling), maar ook de mogelijkheid tot het ontvangen van de
standaard behandeling + een medicijn waarvan is aangetoond dat het een positief
effect heeft op de beenmergfunctie.

De behandelingen hebben bijwerkingen als misselijkheid, hoofdpijn, verhoogde
bloeddruk en afname van nier- en leverfunctie. De bijwerkingen van CsA zijn
gerelateerd aan een verhoogde CsA dosis en daarom zal de hoeveelheid CsA in het
bloed regelmatig gemeten worden om overdosering te voorkomen.
Voor ATGAM geldt dat het immuun onderdrukkend farmacologisch effect theoretisch
kan leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties.
Voor beide medicijnen behorende tot de standaard behandeling geldt dat de
proefpersoon dezelfde bijwerkingen ervaart als er besloten wordt om niet deel
tenemen aan de studie omdat de standaard behandeling gelijk is aan de SAA
behandeling die de patient ontvangt buiten de studie.

Eltrombopag wordt over het algemeen goed getolereerd en het toxische profiel is
acceptabel. De meest voorkomende bijwerking van eltrombopag betreft de lever
met een kleine tot gemiddelde toename van de leverwaarden. Om deze reden worden
de biochemische waarden nauwkeurig bijgehouden tijdens de studie.
Misselijkheid, braken, hoofdpijn zijn andere veel voorkomende en ongewenste
bijwerkingen terwijl trombo-embolische verschijnselen mogelijk zijn, maar deze
zijn gerelateerd aan verhoogde bloedplaatjes aantallen. Ook kunnen er
veranderingen optreden in het bloed en beenmerg die kunnen leiden tot kanker.
Gedurende de studie wordt de patient hier regelmatig op gecontroleerd.

Na inclusie van de proefpersoon in de studie zal er een screening visite
plaatsvinden om vast te stellen dat de proefpersoon in aanmerking komt voor de
studie (zwangerschapstest, DEB test). Er zullen enkele tests worden uitgevoerd,
naast de standaard SAA diagnose en lichamelijke onderzoeken, waaronder:
beenmerg punctie en biopsie en extra bloedafname. Beenmerg biopsies zullen
vervolgens tijdens 3 additionele visites worden uitgevoerd (6 maanden; 12
maanden en 24 maanden). Wanneer er complete remissie plaatsvindt na 3 maanden
zal er een beenmerg bioptie plaatvinden om dit te bevestigen.
Met name de beenmerg punctie en biopsie kan als zeer onaangenaam worden ervaren
door de patient. Echter, deze behandeling behoort tot de standaard behandeling
van een SAA patient buiten deze studie.

Er zullen in totaal 22 visites plaatsvinden gedurende de looptijd van twee
jaar. Tijdens deze visite zal er bloed worden afgenomen. Bloedafname is
standaard voor reguliere SAA behandeling, maar het aantal visites ligt hoger
bij deelname aan de studie. Ook zal er meer bloedvolume worden afgenomen
vanwege additionele testen (veelal genetisch) die inzicht geven in het
ziektebeeld en de progressie van de behandeling nauwkeurig monitoren. Hiervoor
heeft de patient voorafgaande aan de studie toestemming gegeven middels het
ondertekenen van de toestemmingsverklaring.

Op vier tijdpunten gedurende de studie (screening visit; 6 maanden; 12maanden;
24maanden) zal de proefpersoon worden verzocht om een "quality of life"
vragenlijst in te vullen. Deze houdt o.a. de algemene gezondheid, physische,
sociale en emotionele gesteldheid, pijnbeleving en financiele moeilijkheden
veroorzaakt door de behandeling of ziekte bij.
Deze vragenlijst zal mogelijk als emotioneel zwaar worden beschouwd omdat de
proefpersoon geconfronteerd wordt met zijn of haar ziekte (SAA).

Mogelijk ervaart de proefpersoon een gevoel van teleurstelling als hij of zij
in de standaard behandeling arm wordt gerandomiseerd of als er tijdens de
behandeling met eltrombopag geen volledige respons optreedt. Als de
proefpersoon wordt gerandomiseerd in behandelarm A (standaard bahandeling) en
er heeft na 6 maanden geen volledige respons plaatsgevonden, dan komt deze
proefpersoon in aanmerking om buiten het protocol een behandeling met
eltrombopag te ontvangen. Ook in het geval van een terugval of onvolledige
respons op tijdstip 3 maanden na start van de behandeling voor de patient
gerandomiseerd in arm B (experimentele behandeling) zal er een tweede
behandelperiode met eltrombopag worden gestart.