Een fase I/I studie ter versterking van het graft-vs-tumor effect van allogene Stem Cel transplantatie door middel van vaccinatie met PD-L silenced, minor histocompatibiliteits-antigen UTA2-1 beladen dendritische cellen.

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een curatieve optie voor een vele
hematologische maligniteiten zoals acute en chronische leukemie, lymphoma en
myeloma. Het therapeutische effect van deze behandeling wordt met name
veroorzaakt door de "killer" T cellen van de donor die al aanwezig zijn in het
transplantaat. Donor lymfocyten infusies (DLI) worden daarom routinematig
toegepast bij patiënten met recidiverende of resterende ziekte na allo-SCT.
Echter kunnen zowel allo-SCT als DLI leiden tot ernstige en soms dodelijke
bijwerkingen zoals Graft versus Host ziekte (GVHD), omdat de donor T cellen
cellen, die (nog) niet specifiek gericht zijn tegen de tumor, ook de gezonde
organen van de patiënt aanvallen. Bovendien is bij veel patiënten het
anti-tumor effect te zwak om de patiënt volledig te kunnen genezen. Aanhoudende
volledige remissies zijn helaas alleen bereikt in 30-60% van de patiënten. Een
aannemelijke verklaring hiervoor is het ontbreken on onvoldoende functioneren
van een andere specifiek cel soort, namelijk de dendritische cellen (DCs). Deze
cellen zijn namelijk essentieel om een T cel respons op gang te brengen. Ze
hebben de specifieke taak om de specifieke moleculen (antigenen), die op tumor
cellen aanwezig zijn, tot zich te nemen en vervolgens te presenteren aan T
cellen om ze te tegen kanker te activeren. Dit is een essentieel onderdeel van
een afweerreactie. Recentelijk is ook aangetoond dat de functie van DCs kan
belemmerd worden door twee moleculen op hun membraan: PD-L1 en PD-L2. De
werking van DCs kan dus verbeterd worden door de genen van deze moleculen uit
te schakelen. Dus een aantrekkelijke optie om het therapeutisch effect van
toegediende killer T cellen te verbeteren is de toediening van DCs die niet
aleen beladen zijn met geschikte tumor antigenen maar ook ontdaan zijn van de
hinderende moleculen PD-L1 en PD-L2 We hebben onlangs een belangrijk tumor
gerelateerde antigen, het, UTA2-1, ontdekt. Dit antigen komt hoog tot expressie
in B cel maligniteiten en multipel myeloma cellen en in AML . Dit antigen wordt
gepresenteerd aan T cellen door HLA-A2 moleculen maar het is polymorf, dus het
wekt een afweer reactie op, alleen als de patiënt positief en de donor negatief
is voor dit antigen. Een kans op mismatch voor dit antigen is echter hoog omdat
het in ~60% van de populatie voorkomt.

Het hoofddoel van deze studie is om de veiligheid, toxiciteit en immunologische
en klinische effectiviteit vast te stellen van een nieuwe
behandelingsstrategie, waarin patienten na allogene transplnatatie zullen
worden gevaccineerd met donor DCs cellen die beladen zijn met UTA2-1 antigeen
en ontdaan zijn van PD-L moleculen door middel van een nieuwe gen
uitschakelings technologie. De behandeling wordt toegepast bij patiënten met
MM, chronische lymfatische leukemie (CLL), B-cel Non-Hodgkin lymfomen en acute
myeloid leukemie.

Het betreft een fasel/II onderzoek in een cohort van totaal 12 allo-SCT
patienten. Het onderzoekscohort betreft HLA-A2+ UTA2-1+ patiënten die een
allotransplant ondergaan van een HLA-A2+, UTA2-1- donor en die geen acute
GVHD * graad 2 of extensieve chronische GVHD ontwikkelen binnen 4 weken na het
stoppen van immuun suppressie met cyclosporine A. Studie is opgezet met als
primaire eindpunten veiligheid en immunologische effectiviteit van de
behandeling. Studie eindpunten zijn: (a) CTC toxiciteits graad 3 en 4 (b) acute
en chronische GvHD (c) klinische respons en duur van de respons (d) immune
gevolgen met inbegrip van het ontwikkelen van UTA2-1-specifieke CD8 + T cel
resonses in perifeerbloed.

Geschikte patiënten zullen worden behandeld met een in het laboratorium gekweekte donor DCs die ontdaan zijn van PD-L moleculen via een siRNA transfectie en beladen zijn met peptiden van het UTA2-1 antigen. DCs zullen toegediend met een totale dosis van 45-90x10^6 DCs; in 3 porties met twee weken intervallen. Patiënten zullen worden onderzocht op het optreden van bijwerkingen, anti-tumor effect, invloed op het immuunsysteem en het ontwikkelen van specifieke afweerreacties tegen de UTA2-1 antigen. Positieve uitkomsten van het onderzoek kunnen betekenen dat deze vaccinatie strategie een standaard behandeling wordt bij de behandeling van geschikte patiënten met kwaadaardige hematologische ziekten, met als uiteindelijk doel de kans op genezing te verhogen.

Belasting: Patiënten zullen worden behandeld en gecontroleerd op de polikliniek
met wekelijks of 2 wekelijks intervallen voor de gebruikelijke controles
waaronder lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek en zonodig aanvullend
röntgenonderzoek en beenmergpuncties . Extra studie procedures houden in: 3 DC
vaccinaties met een interval van 2 weken en bloedafnames om de immunologische
effecten te beoordelen: 40 mi bloed week -2 en ook op week 0,1,2,4, 6, 10,14 en
20 na de 1e vaccinatie. Risico van de vaccinatie is de inductie van Graft
versus Host ziekte. In twee voorafgaande fase I/II studies met peptide beladen
host of donor DCs trad geen toxiciteit op (GvHD). Omdat in de huidige studie
een uitsluitend in hematopoietische cellen aanwezige antigen gebruikt wordt,
verwachten we geen toxiciteit, maar kunnen dit niet geheel uitsluiten.
Voordeel: Een DLI is de standaard behandeling voor patiënten die niet hebben
gereageerd op allo SCT. Deze procedure is geassocieerd met een aanzienlijk
risico op ernstige soms fatale GvHD. Als de voorgestelde behandeling effectief
en veilig is kunnen aanhoudende remissies worden bereikt bij patiënten met een
anderszins mogelijke fataal verloop van hun ziekte.