Primaire doelstelling:bepalen of GWP42003-P invloed heeft op het farmacokinetisch (PK) profiel van stiripentol (STP) of valproaat (VPA).Secundaire doelstelling:De veiligheid en verdraagbaarheid van GWP42003-P bij aanwezigheid van STP of VPA…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Convulsies (incl. subtypes)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire eindpunten van de studie zijn om de PK-parameters te beoordelen
(dosis genormaliseerde maximum gemeten plasmaconcentratie [Cmax], tijd tot
maxium gemeten plasmaconcentratie [tmax], oppervlakte onder de
plasmaconcentratie-tijd curve over een doseringsinterval, waarin tau het
dosieringsinterval [AUCtau] en oppervlakte onder de concentratie-tijd curve
berekend tot de laatste obersveerbare concentratie op tijd t [AUC(0-t)]) van de
volgende analyten, wanneer STP of VPA alleen genomen wordt of in combinatie met
GWP42003-P of placebo:
- STP
- VPA
- CBD
Secundaire uitkomstmaten
Om de veiligheid en verdraagbaarheid te bepalen van GWP42003-P vergeleken met
placebo in combinatie met STP of VPA. Veiligheid en verdraagbaarheid zal worden
beoordeeld aan de hand van de volgende parameters:
- AEs
- 12-lead elektrocardiogram (ECG)
- Klinische laboratorium parameters (biochemie, hematologie en urineonderzoek)
- Lichamelijk onderzoek
- Vital functies
- Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
- Hoeveelheid aanvallen
- gevoeligheid voor misbruik van de medicatie
- patient genotype analyse van CYP2C19 and CYP3A4
Farmacokinetische parameters (dosis genormaliseerde Cmax, tmax, AUCtau and
AUC(0-t)) van de volgende analyten zullen worden beoordeeld wanneer STP of VPA
alleen genomen wordt in vergelijking tot wanneer deze genomen worden in
combinatie met GWP42003-P of placebo:
- 4-ene-VPA
- CLB
- N-CLB
- LEV
- TPM
in patienten die ook behandeld worden met STP of VPA en andere AEDs.
Achtergrond van het onderzoek
CYP450-enzymen zijn een familie van enzymen verantwoordelijk voor het
metabolisme van meer dan de helft van alle voorgeschreven medicijnen.
lnteractie met deze enzymen is de belangrijkste bron van fysiologisch
gebaseerde farmacokinetische (PBPK) interacties tussen geneesmiddelen. Verwacht
wordt dat patienten die GWP42003-P gebruiken, mogelijk ook VPA of STP
gebruiken.
Aangetoond is dat CBD (GWP42003-P) zowel CYP450-enzymen in vitro remt (Ki
CYP3A4 = 1,5 uM) als CYP450-enzymen in vitro (EC50 CYP3A4 = 1,2 ug I ml)
induceert. Daardoor ontstaat de mogelijkheid van een PK interactie tussen
GWP42003-P en VPA of STP. Gezien de hoge waarschijnlijkheid dat patienten die
GWP42003-P krijgen voorgeschreven ook VPA of STP gebruiken, is het doel en
oogmerk van dit onderzoek om te bepalen of er een PK interactie tussen
GWP42003-P, STP en VPA bestaat.
CBD kan werken als zowel een CYP remmer en inductor in menselijke hepatocyten
in vitro. Daarom bestaat de mogelijkheid van PK interacties met andere
geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP450-enzymen. De hypothese is
dat de in vivo farmacokinetiek van STP of VPA kan worden gewijzigd (verhoogd of
verlaagd) door de chronische toediening van GWP42003-P.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
bepalen of GWP42003-P invloed heeft op het farmacokinetisch (PK) profiel van
stiripentol (STP) of valproaat (VPA).
Secundaire doelstelling:
De veiligheid en verdraagbaarheid van GWP42003-P bij aanwezigheid van STP of
VPA beoordelen.
Bepalen of GWEP42003-P involed heeft op het farmacokinetisch (PK) profiel van
- 4-ene-VPA
- CLB
- N-CLB
- LEV
- TPM
in patienten die ook behandeld worden met stiripentol (STP) of valproaat (VPA)
en andere AEDs.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2 , dubbel-geblindeerde, gerandomiseerde, placebo
gecontroleerde PK studie in twee parallelle groepen bij 34 patienten.
• Patienten komen in de STP of VPA arm en worden gerandomiseerd in een 4:1
ratio voor 20 mg I kg GWP42003-P of placebo vanaf dag 2 tot 26.
• Aan het einde van de behandelingsperiode zal patienten de mogelijkheid
geboden worden om door te gaan in de open label extensie (OLE) periode, indien
de onderzoeker en de patient het erover eens zijn dat het in hun belang is. De
dosering kan omhoog of omlaag worden aangepast, naar keuze van de onderzoeker,
tot een maximum van 30 mg/kg/dag GWP42003-P. De OLE periode duurt maximaal een
jaar of tot vergunning wordt verleend om het product op de markt te brengen,
afhankelijk wat eerder is.
• Patienten die niet verder gaan met de OLE periode zullen het gebruik van
GWP42003-P afbouwen gedurende een periode van 10 dagen en zullen een
telefonische follow-up krijgen vier weken na het einde van de ontwenning op dag
64.
• Dag 1 (Bezoek 2): patienten krijgen het onderzoeksgeneesmiddel (IMP)
(GWP42003-P of placebo) nog niet, maar blijven STP of VPA innemen op een
stabiele dosis.
• Dag 2: patienten beginnen thuis met de tiendaagse op titratie van GWP42003-P
of placebo tot een onderhoudsdosis of een equivalente onderhoudsdosis van 20
mg/kg/dag (dagen 2-11 )
Dag 12 (bezoek 3): patienten zullen het onderzoekscentrum bezoeken om de
veiligheid en het correcte gebruik van het IMP te controleren.
• Na op-titratie met GWP42003-P of placebo, blijven de patienten op de
onderhoudsdosis voor 14 dagen (dagen 12-25) voordat ze langskomen voor de PK
visite op dag 26.
• Op dag 26 (Bezoek 4), zullen de alle patienten (ongeacht behandelgroep in de
geblindeerde fase), indien zowel de onderzoeker en de patient instemt, worden
uitgenodigd om door te gaan met het gebruik van GWP42003-P in de OLE periode.
Als de patient doorgaat in de OLE periode van het onderzoek, zal de patient
GWP42003-P blijven gebruiken zoals geadviseerd door de onderzoeker. Patienten
die doorgaan in de OLE periode zullen overgaan naar de OLE behandeling over een
periode van 10 dagen om blindering te behouden, tegelijkertijd zullen
geblindeerde GWP42003-P/placebo afgetitreerd worden terwijl de open label
GWP42003-P opgetitreerd wordt. Als zodanig zullen patienten die GWP42003-P
ontvingen in de geblindeerde periode hun 20mg/kg/dag dosies behouden gedurende
de transitie van geblindeerd naar de OLE periode, en zullen patienten die
placebo ontvingen tijdens de geblindeerde periode langzaam optriteren naar de
20mg/kg/dag dosis in de OLE periode.
• Als de patient niet doorgaat met de OLE periode, zal de patient het gebruik
van GWP42003-P afbouwen in de ontwenningsperiode, door elke dag de dosis te
verlagen met ongeveer 10% van de onderhoudsdosis tot dosering is opgehouden,
met een einde van ontwenningsvisite op dag 36 (Bezoek 5) en een
veiligheidsfollow-up telefoontje vier weken na het einde van de ontwenning op
dag 64.
PK monsters worden afgenomen tijdens visite 2 (Dag 1) en na de voltooiing van
14 dagen behandeling met GWP42003-P of placebo (visite 4, Dag 26). Hierdoor zal
PK evaluatie de volgende combinaties van STP, VPA en IMP vastleggen:
• Eerste PK evaluatie: STP of VPA alleen.
• Tweede PK evaluatie: STP of VPA in combinatie met GWP42003-P/placebo.
Elke PK evaluatie moet op vaste tijdstippen worden uitgevoerd ten opzichte van
een ochtenddosis van STP of VPA. De tijdstippen zijn:
Pre-dosis, 15 en 30 minuten, daarna 1, 1.5, 2, 4, 6 en 12 uur na toediening.
Verwacht wordt dat de patient STP of VPA blijven innemen zoals geadviseerd door
de arts. De PK evaluaties zullen om dit doseringsschema gepland moeten worden.
De GWP42003-P/placebo moet tweemaal daags worden ingenomen, onmiddellijk na de
STP of VPA doses.
PK evaluaties analyseren de plasmaniveaus van: STP of VPA, 2-propyl-4-pentonic
acid (4-ene-VPA), cannabidiol (CBD), clobazam (CLB), N-desmethylclobazam
(N-CLB), levetiracetam (LEV) en topiramaat (TPM).
Patienten zijn verplicht om dagelijks de tijd en de dosis van IMP en STP of VPA
toediening 's ochtends en 's avonds te noteren in een papieren dagboek. Evenals
eventuele bijwerkingen (AEs) die zich kunnen voordoen tijdens het ontvangen van
IMP en alle andere medicijnen die gebruikt worden. Patienten zullen ook worden
verzocht om het aantal en type aanvallen per dag te noteren tijdens het
onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Een totaal van 34 patienten zal deelnemen aan de studie (14 patienten in de STP arm en 20 in de VPA arm). Patienten komen of in de STP arm of in de VPA arm en worden gerandomiseerd in een 4:1 verhouding voor 20 mg I kg GWP42003-P of placebo.
Inschatting van belasting en risico
Zoals alle geneesmiddelen, kan het werkzame geneesmiddel bij sommige mensen
bijwerkingen veroorzaken. De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij sommige
van 323 de patienten die CBD drank hebben genomen binnen en voltooide klinische
studie; alle werden beschouwd als veroorzaakt door de studie medicatie. Deze
zijn gecategoriseerd aan de hand van de waarschijnlijkheid dat zij zullen
optreden, en vermeld in de volgorde waarin zij het vaakst zijn gemeld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij meer dan een persoon op elke 10
kunnen voordoen zijn: slaperigheid, verminderde eetlust, diarree en koorts.
Vaak voorkomende bijwerkingen die zich bij meer dan een persoon op elke 100
kunnen voordoen zijn (met uitzondering van de bovengenoemde zeer vaak
voorkomende bijwerkingen): het gevoel moe te zijn, verkoudheid, gebrek aan
energie, longontsteking, prikkelbaar zijn, veranderingen in bloedtests waarin
wordt gekeken hoe uw lever werkt, langdurige aanvallen, gewichtsverlies, moeite
met slapen, hoesten, huiduitslag, meer eetlust hebben dan gebruikelijk,
agressie, verstopte neus, kwijlen, bijholteontsteking, luchtwegontsteking, een
infectie die leidt tot maag- en darmontstekingen en kokhalzen.
Publiek
Sovereign House, Vision Parks, Civers Way, Histon 0
Cambridge CB24 9BZ
GB
Wetenschappelijk
Sovereign House, Vision Parks, Civers Way, Histon 0
Cambridge CB24 9BZ
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Voor deelname aan de studie dienen de proefpersonen aan ALLE volgende criteria te voldoen:
- Mannelijke of vrouwelijke patienten in de leeftijd van 16 - 55 jaar
- Patieten dienen STP te krijgen (in de STO arm) of VPA (in de VPA arm) en niet meer dan 2 andere AEDs te gebruiken gedurende de geblindeerde periode van de studie - In de VPA arm mogen de patienten geen STP gebruiken (VPA is toegestaan in de STP arm).
- AED dosering, inclusief STP of VPA, moet stabiel zijn voor vier weken voor de screening. Dit regime dient stabiel te blijven gedurende de geblindeerde periode van de studie.
- Patient dient gedocumenteerd bewijs te hebben (MRI/CT scan van de hersenen) waaruit blijkt dat er geen sprake is van een progressieve neurologische aandoening.
- Patient moet minimaal een telbare ongecontroleerde aanval van elk mogelijk type gehad hebben (bv. tonisch-clonisch, tonisch, clonisch, atonisch, partiele offocal: focale aanvallen met behoud van bewustzijn en motorisch component, focale aanvallen met verminderd bewustzijn, focale aanvallen die uitgroeien tot bilaterale secondary generalization) binnen twee maanden voor de randomisatie.
- lnterventie met Nervus Vagus stimulatie (VNS) en/of ketogeen dieet moet stabiel zijn vanaf 4 we ken voor de baseline en de patient moet bereid zijn om een stabiel regime a ante houden gedurende het geblindeerde gedeelte van de studie.
- Patient dient zich te onthouden van alcohol gedurende het geblindeerde gedeelte van de studie.
- Patient en wettelijk vertegenwoordiger (indien van toepassing) is/zijn beschikbaar voor alle PK visites, binnen de aangegeven tijdsgrenzen.
- Patient en wettelijk vertegenwoordiger (indien van toepassing) moeten bereid zijn en in staat zijn
geinformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek te geven.
- Patient moet bereid en in staat zijn (naar de mening van de onderzoeker) te voldoen aan alle vereisten van het onderzoek
- Patient stemt toe dat zijn of haar naam aan de verantwoordelijke autoriteiten wordt doorgeven voor deelname aan deze studie, indien van toepassing
- Patient is bereid zijn of haar primaire zorgberoepsbeoefenaar en specialist te Iaten informeren over
deelname aan het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
De patient kan niet deelnemen aan de studie als een van deze criteria van toepassing is:
- Patient heeft een klinisch significante onstabiele medische aandoening anders dan epilepsie
- Patient heeft een geschiedenis van symptomen(bv. duizeligheid, Iicht in het hoofd, wazig zien, palpitaties, zwakheid, syncope) gerelateerd aan een daling in bloeddruk als gevolg van veranderingen in de houding (ortostatische bloeddruk veranderingen)
- Patient heeft een verlengde QTcB (het QT interval gecorrigeerd voor hartfrequentie met Bazett correctie) (> 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen). Wanneer rechterbundeltakblok aanwezig is, QTcB limiet is 480 msec.
- Elke voorgeschiedenis van suicidaal gedrag of elke suicidale ideatie van type vier of vijf op de C-SSRS gedurende de afgelopen maand of bij de screening.
- Patient heeft gedurende vier we ken voor de screening of randomisatie andere klinische relevante
symptomen of een klinisch significante ziekte dan epilepsie gehad
- Patient neemt felbamaat en hij/zij heeft het gedurende minder dan een jaar voor screening genomen
- Patient heeft alcohol gebruikt in de zeven dagen voor deelname en wil niet stoppen met het gebruik van alcohol gedurende het geblindeerde gedeelte van de studie.
- De patient gebruikt op dit moment of heeft in het verleden recreatieve of medicinale cannabis of
medicaties op basis van synthetische cannabinoiden (inclusief Sativex®) gebruikt binnen de drie maanden voor deelname aan het onderzoek
- Patient heeft een voorgeschiedenis of wordt verdacht van drugsmisbruik of verslaving.
- Patient heeft grapefruit of grapefruitsap genuttigd zeven dagen voor deelname en is niet bereid om te stoppen met het drinken of eten van grapefruit gedurende zeven dagen voor de PK visites.
- Patient heeft ongeacht welke bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor cannabinoiden of een van de hulpstoffen van het IMP, zoals sesamolie
- Vrouwelijke patient is in de vruchtbare leeftijd, of de partner van een mannelijke patient is in de
vruchtbare leeftijd, tenzij deze bereid is zeker te stellen dat zij of haar partner een zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruikt (bv. hormonale anticonceptie, intra-uterien hulpmiddel/hormoonafgiftesysteem, bilaterale tubale occlusie, een partner die vasectomie heeft ondergaan of seksuele onthouding) gedurende de studie en gedurende drie maanden na afloop van de studie
- Vrouwelijke patient die zwanger is (positieve zwangerschapstest), borstvoeding geeft of van plan is in de loop van het onderzoek en gedurende drie maanden daarna zwanger te worden.
- Patient heeft een ander IMP gekregen binnen 12 weken voor aanvang van de screening visite.
- Elke andere significante ziekte of aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de patient in gevaar kan brengen in verband met de deelname aan het onderzoek, het resultaat van het onderzoek kan beïnvloeden of het vermogen van de patient deel te nemen aan het onderzoek kan beïnvloeden.
- Na een lichamelijk onderzoek heeft de patient afwijkingen die, naar mening van de onderzoeker, tot gevolg zouden hebben dat de patient niet veilig zou kunnen deelnemen aan het onderzoek.
- De patient heeft bij screening (bezoek 1) of randomisatie (bezoek 2) significante leverfunctiestoornis, als volgt gedefinieerd:
-Alanine aminotransferase (ALAT) of apartaataminotransferase (ASAT) > 5 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN).
- ALAT of ASAT >3 x ULN en (totaal bilitubine (TBL) >2x ULN of international normalized ratio (INR) >1.5)
- ALAT of ASAT >3x ULN met aanwezigheid van vermoeidheid, misselijkheid, overgeven, rechter bovenste quadrant pijn of gevoeligheid, koorts, uitslag en/of eosinophilie ( > 5% ).
Dit criterium kan pas worden bevestigd nadat de laboratoriumresultaten beschikbaar zijn; patienten die in het onderzoek zijn gerandomiseerd die later aan dit criterium bleken te voldoen moeten worden teruggetrokken uit het onderzoek.
- Patient is niet bereid af te zien van het doneren van bloed tijdens het onderzoek
- Patient heeft plannen om naar het buitenland te gaan gedurende het onderzoek, tenzij de patient bewijs heeft dat het toegestaan is om het IMP mee te nemen naar de bestemming.
- Patienten die eerder hebben deelgenomen aan andere GVVP42003-P onderzoeken.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-002939-18-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02607891/NCT02607904 |
| CCMO | NL62631.000.17 |