Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met canakinumab bij patiënten met erfelijke periodieke koortssyndromen (TRAPS, HIDS of crFMF) gevolgd door gerandomiseerd stoppen of verminderen van de doseerfrequentie en langdurige open-label behandeling (CACZ885N2301)

Erfelijke periodieke koortssyndromen is een groep zeldzame weesziekten en
bestaat uit 4 verschillende aandoeningen: cryopyrine-geassocieerde periodieke
syndromen (CAPS), TNF receptor-1-geassocieerd periodiek syndroom (TRAPS), Hyper
IgD Syndroom (HIDS) en familiaire mediterrane koorts (FMF). Op dit moment zijn
er geen geregistreerde behandelingen voor TRAPS, HIDS and colchicine-resistente
FMF (crFMF).
Kenmerkend voor deze aandoeningen zijn de recidiverende perioden van
systemische ontsteking met hoge koorts, die gepaard gaat met karakteristieke
verschijnselen als serositis, neutrofiele huiduitslag, muco-cutane ulcera,
artralgie/artritis en aseptische meningitis/hoofdpijn.
Canakinumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen menselijk
interleukine-1* (IL-1*). Canakinumab is ontworpen om zich aan menselijk IL-1*
te binden, waardoor de interactie van dit cytokine met haar receptoren wordt
geblokkeerd. Dit neutraliseert functioneel de activiteit van IL-1*. IL-1* wordt
gezien als een van de belangrijkste pro-inflammatoire cytokines bij vele
ontstekingsprocessen.
Canakinumab is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met CAPS,
jicht en voor de behandeling van systemische juveniele idiopathische artritis.
Het doel van dit onderzoek is om te bepalen of canakinumab in staat is om een
relevante reductie in ziekteactiviteit te bewerkstelligen en te handhaven bij
patiënten met TRAPS, HIDS of crFMF in vergelijking met placebo. Verder wordt
bij responders onderzocht of de klinische werkzaamheid van canakinumab behouden
blijft als het doseringsinterval verdubbeld wordt.
Het studieprotocol maakt de inclusie van minderjarigen mogelijk.

Protocolamendement 2 is geschreven n.a.v. het verzoek van de Paediatric
Committee van de EMA om patiënten in dit onderzoek op te nemen die >28 dagen
zijn (dit was *2 jaar). Patiënten >28 dagen, maar <2 jaar gaan direct naar de
open-label arm maar worden niet betrokken bij het totale aantal patiënten voor
de primaire werkzaamheids- en veiligheidsanalyse. Verder verschaft dit
amendement meer helderheid over de behandeling van patiënten in de
(niet-)gerandomiseerde cohorten in lijn met de klinische praktijk.
Het is onwaarschijnlijk dat er in NL kinderen jonger dan 2 jaar zullen worden
ingesloten.

Primair: Het primaire doel van het gerandomiseerde deel van de studie en de
gehele studie is om aan te tonen dat subcutaan canakinumab elke 4 weken beter
werkt dan placebo bij het bewerkstelligen van een klinisch relevante
vermindering van de ziekteactiviteit (= flare verdwenen op dag 15 en geen
nieuwe flares in de 16 weken behandeling).
Secundair:
* Percentage patiënten bij wie een globale beoordeling van de ziekteactiviteit
door de onderzoeker van <2 (*minimaal* of *geen*) in week 16 wordt gegeven.
* Percentage patiënten met een serologische remissie in week 16 (= CRP <10 mg/l)
* Percentage patiënten met een genormaliseerde serum amyloïd A spiegel in week
16 (= SAA <10 mg/l).
* Percentage responders in deel 2 van de studie dat een klinische relevante
respons behouden (=afwezigheid van nieuwe flares) na wijziging van de
doseringsfrequentie van canakinumab naar elke 8 weken, in vergelijking met
placebo in deel 3 van de studie.
* Veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit op de lange termijn.
* Farmacokinetiek/farmacodynamiek.

Deze studie bestaat uit 3 cohorten (een cohort per aandoening: TRAPS, HIDS en
crFMF) en 4 studiegedeelten.
De cohorten volgen dezelfde studieopzet van begin tot einde:
1. Screening (max 12 weeks).
2. Gerandomiseerd deel (canakinumab elke 4 weken s.c. versus placebo) van 16
weken naar de werkzaamheid en veiligheid in een dubbelblinde,
placebogecontroleerde parallelle setting. Tijdens dit gedeelte zijn er 2
escapemogelijkheden:
* Geblindeerde escape.
* Overgang naar open-label behandeling.
3. Gerandomiseerde afbouw bij responders (24 weken).
4. Open-label behandel deel van 72 weken om veiligheids- en
verdraagbaarheidsgegevens op de lange termijn te verkrijgen.
180 patiënten (25 in NL).

Behandeling met canakinumab (in dubbelblinde periode canakinumab of placebo).

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur ca. 2 jaar. 25 bezoeken.
Injecties met canakinumab/placebo (1) elke 4 weken gedurende ca. 88 weken deel
2 en 4; zonder afbouw in deel 3). Bij eventuele dosisverhoging: 2 injecties per
keer. In geval van afbouw: 1 injectie per 8 weken gedurende 24 weken.
Lichamelijk onderzoek ca. 22 keer.
Bloedonderzoek (ca. 17 ml/keer voor volwassenen) ca. 24 keer. De hoeveelheid af
te nemen bloed voor minderjarigen wordt aangepast aan de leeftijd.
ECG 5 keer.
Vragenlijsten (SF12 en Sheehan beperkingen) 6 keer.
Elektronisch dagboek (klachten) tijdens deel 1 en 2.
Optioneel farmacogenetisch onderzoek (10 ml bloed).