Corticale Plasticiteit bij Type II Diabetes Mellitus

Achtergrond:

Belang van het probleem:

DM heeft invloed pop bijna 8.5% van de populatie van de V.S., en DM2 beïnvloed
90% tot 95% van alle diagnoses van DM in volwassenen. Bijna driekwart (70%) van
personen met DM2 hebben schade aan hun zenuwstelsel. Neurologische complicaties
ten gevolge van DM2 omvatten sensomotorische perifere neuropathie leidend tot
verzwakte sensaties, zwakte, verstoring van manier van lopen,
evenwichtsproblemen, pijn in de voeten of handen; en autonome neuropathie
leidend tot vertraagde spijsvertering van voedsel en erectieproblemen. Echter,
DM2 kan ook een invloed hebben op het centrale zenuwstelsel, die kan leiden tot
cognitieve achteruitgang. Cognitieve dysfunctie bij DM bij DM2 resulteert in
een significant verhoogd risico op dementie. Er zijn momenteel wereldwijd zo*n
250 miljoen mensen met DM2, en dit aantal wordt verwacht te verdubbelen tegen
2030. Het geassocieerde risico vertaald zich in een potentiële explosie van
gevallen van dementie met een extra last voor de patiënten, hun families en de
samenleving.

Overwinnen van belangrijke barrières om vooruitgang te boeken:

Terwijl complicaties aan het perifere en autonome zenuwstelsel door DM2 kunnen
vrij vroeg worden gedetecteerd, gekenmerkt worden en longitudinaal gevolgd
worden met neurofysiologische technieken. Momenteel is er een gebrek aan even
betrouwbare markers van de pathologische veranderingen in de functies van de
hersencortex geassocieerd met DM2. Het belangrijkste doel van dit voorstel is
om het nut te bepalen van maten van corticale reactiviteit en plasticiteit
gebaseerd op transcraniële magnetische stimulatie (TMS) om vroege tekenen van
dysfuncties van het centrale zenuwstelsel in personen met DM2 op te sporen.
TMS is een niet invasieve hersenstimulatie techniek, die bij mensen toegepast
kan worden om kortdurig neuronale activiteit te veranderen. TMS kan toegepast
worden in de vorm van single-pulse TMS (spTMS, slechts een pulse in een bepaald
tijdsbestek), event-related TMS (erTMS, meerdere pulsen in een kort
tijdsbestek), of repetitive TMS (rTMS, meerdere pulsen toegepast in een
bepaalde frequentie). RTMS kan onderverdeeld worden in online rTMS (rTMS
tijdens het uitvoeren van een taak, het effect duurt niet langer dan de duur
van een trial) en offline rTMS (rTMS voor aanvang van de taak, in dit geval
duurt het effect van de TMS langer dan de tijd van de stimulatie, zelfs tot wel
60 minuten). Het ondergaan van TMS is niet pijnlijk. Afhankelijk van de
parameters van de stimulatie kan TMS leiden tot lang aanhoudende verhoging van
corticale excitabiliteit (facilitatie) of verlaging (inhibitie), invloed
hebbende op onderliggende hersengebieden zelfs na de stimulatie. Normaal
gesproken worden klassieke rTMS protocollen gebruikt om zo*n effect te
bewerkstelligen. Echter, er zijn nu ook Thetaburst TMS (TBS) protocollen
beschikbaar, die gezien worden als een subtype van offline rTMS. Het is
aangetoond dat deze protocollen leiden tot betrouwbare en consistente effecten
gemedieerd door snelle synaptische plastische transmissie effiecentie
veranderingen in de hersenen. Vergeleken met de klassieke rTMS protocollen is
het aangetoond dat TBS tot langere effecten kan leiden ondanks dat de
toepassing tijdsefficienter is en er in het geobserveerde effect beduidend
minder variatie is tussen verschillende individuen. Binnen de TBS familie wordt
er onderscheid gemaakt tussen zogeheten continuous TBS (cTBS) interventie,
waarvan aangetoond is dat het langdurige inhibirende effecten heeft op de
gestimuleerde hersengebieden, terwijl intermittend TBS (iTBS) juist een
langdurige faciliterend effect heeft (Huang et al. 2005). Een van de grootse
voordelen van TBS is dat het in vivo toegepast kan worden en dat het de
mogelijkheid biedt om mechanismes achter neuroplasticiteit te testen in mensen
(Siebner & Rothwell, 2003, Thickbroom, 2007). Bovendien heeft TMS de potentie
om op een non invasieve wijze veranderingen te creeren in synaptische
plasticiteit binnen focale regios van de cortex (Pascual-Leone et al., 1998).
De specifiek ontworpen theta burst stimulatie (TBS) protocollen van TMS kunnen
zowel long term potentiation (LTP) als ook long term depression (LTD) achtige
mechanismes in het gestimuleerde gebied veroorzaken. Zulke door TBS
geinduceerde veranderingen in pre-synaptische activiteit resulteert in de
dynamische uiting van langdurige veranderingen in synaptische effectiviteit op
neuronaal niveau (Karabanov et al., 2015). Deze veranderingen van synaptische
neuroplasticiteitsmechanismes lijken op veranderingen in door TMS veroorzaakte
corticospinal excitability maten en kunnen gemeten worden met door TMS
opgewekte motor evoked potentials (MEPs) (Delvendahl et al., 2012). In
combinatie met electrodiagnostische technieken, zoals electromyographie, kunnen
door TBS opgewekte veranderingen in corticospinal excitability gemeten en
geevalueerd worden. Met andere woorden, verschillen geobserveerd op basis van
op TMS gebaseerde maten van corticospinal excitability tussen gezonde mensen en
patienten met DM2 zouden inzicht kunnen verlenen over betrouwbaarheid en
objectieve beoordeling van met DM2 geassocieerde CNS dysfunctie. Deze maten van
neuroplasticiteit mechanismen zouden uiteindelijk kunnen dienen als nuttige
biomarkers voor cognitieve dysfunctie in DM2, zouden informatie kunnen leveren
over de ontwikkeling van effectieve therapieen en zouden de reactie op
behandelingen kunnen vaststellen in toekomstige klinische trials. De
voorgestelde TMS maten zijn veilig en gevestigd in klinische neurophysiologie
en kunnen toegepast worden bij uiteenlopende leeftijfdscategorieen en niveaus
van cognitieve functie.
De klassieke rTMS en TBS protocollen zijn al succesvol toegepast door onze
onderzoeksgroep, bijvoorbeeld in onze studies waarbij simultaan TMS en fMRI
wordt gebruikt (SIMUL_07-03-071), als ook ons experiment met betrekking tot
neurale netwerken onderliggend aan aandacht (tbTMS_Att_08-3-085-7). Het wordt
duidelijk uit deze twee door de METC goedgekeurde studies dat expertise over
zowel het experimentele paradigma, als ook de TMS protocollen is gehuisvest
binnen de Maastricht TMS onderzoeksgroep.


Toenemen van ons begrip van de neurobiologie van de cognitieve vermindering en
dementia in DM2:

Personen met DM2 hebben een tweevoudig verhoogd risico op dementie. De
etiologie van cognitieve bij DM2 is waarschijnlijk multifactorieel, inclusief
cerebrale micro vasculaire ziekte gemedieerd door chronische hyperglykemie,
obesitas, en gewijzigd lipide metabolisme. Er lijkt echter een verband te zijn
met tussen DM2 en Alzheimer (AD).
Studies in genetisch aangepaste knaagdieren tonen een versnelde en hevigere
cognitieve achteruitgang aan wanneer gepaard met een insuline immune
hersentoestand. Ook de inhibitie van neuronale insuline receptoren is
voorgesteld als een mogelijk model voor sporadische AD. Verergering van
beta-amyloïde neurotoxiciteit door vergevorderde eindproducten van
glycosylering kunnen ook bijdragen tot het verhoogd risico op AD van personen
met DM2. Sommigen hebben betoogd dat AD een soort *type 3 diabetes* is.
Sommige van de aanwijzingen voor dit argument zijn: verminderde insuline
secretie verhoogt get risico op AD; insuline resistentie is geassocieerd met de
pathologie van AD; er is een verband tussen AD en specifieke polymorfismen in
genen die betrekking hebben op insuline signalisering; er zijn complexe
interacties tussen beta-amyloïde peptiden en insuline afbrekende enzymen; DM2
versnelt AD vooruitgang; en behandeling met insuline in patiënten met DM2 en AD
lijkt geassocieerd met lagere dichtheid van neritische plaque in hun hersenen.
Translationele toepassing van zulke bevindingen hebben geleid tot de overweging
van cerebrale glucose metabolisme en insuline resistentie als therapeutische
doelwitten bij AD, en tot het therapeutisch toedienen van medicatie die
insuline gevoeligheid verbeteren (bijv. rosiglitazon) en zelfs insuline, die
lijkt te leiden tot een verbetering van bepaalde cognitieve parameters in AD.
Nochtans, de mechanismen die insuline, DM2 en AD koppelen zijn nog steeds niet
voldoende begrepen. Wij veronderstelden dat DM2 leid tot veranderingen in het
mechanisme van synaptische plasticiteit, dat het risico op cognitieve
vermindering en AD verhoogt.
Een weelde aan in vitro en in vivo bewijs toont aan dat veranderingen in
neuroplasticiteit en verminderde synaptisch functioneren in AD. Veranderingen
in synaptische plasticiteit te wijden aan oligomere amyloïde toxiciteit worden
verondersteld in een zeer vroege fase van de AD pathologie op te duiken. Hier
stellen we voor een TMS protocol te gebruiken om synaptische plasticiteit in
DM2 te karakteriseren en te meten als een vervangende marker van de
pathologische veranderingen die kunnen leiden tot dementie. Als we kunnen
bevestigen dat veranderingen in corticale plasticiteit in DM2 past bij die wat
worden gevonden in patiënten met vroege AD, kunnen toekomstige studies zicht
richten op de voorgestelde maat al dan niet een predictor is voor het risico op
het ontwikkelen van dementie bij patiënten met DM2.

Kenmerkende neuropsychologische impact op DM2 door het centraal zenuwstelsel:

TMS is voortgekomen als een methode om een focale corticale exciteerbaarheid en
plasticiteit in de menselijke hersenen. Studies suggereren dat verandering in
hersenplasticiteit de link zou kunnen zijn tussen DM2, cognitieve vermindering
en dementie; TMS biedt een in vivo methode om dysfuncties in het centraal
zenuwstelsel te karakteriseren in IFG en DM2 patiënten, waarvoor we op dit
moment geen duidelijk onderzoek hebben. We verwachten dat iTBS effecten op
corticospinal excitability, een maat van neuroplasticiteit, verminderd zal zijn
in patienten met IFG en nog sterker verminderd in patieten met DM2, wanneer
deze vergeleken worden met gezonde mensen. Zulke verminderde
neuroplasticiteitsmechanismes zouden een representatie zijn van versnelde
neurodegeneratieve progresse in deze patienten. Daarom zou het meten en
karakteriseren van veranderde neurplasticiteit in IFG en DM2 en kan cruciale
informatie leveren over de toepasbaarheid van deze techniek voor de beoordeling
van mogelijke afwijkingen van de normale gang van neurodegeneratie in patient
groepen. Bovendien kan het aantonen dat neuroplasticiteit al beinvloed is in
pre- en vroege fases van DM2. Onze visie is dat door aan te tonen dat er
verschillen zijn in de karakterisatie van neuroplasticiteit mechanismes tussen
DM2 en gezonde proefpersonen, TMS uiteindelijk toegepast kan worden als
diagnostisch hulpmiddel voor het opsporen van vroege tekenen van
neurodegeneratie. Op TMS gebaseerde biomarkers kunnen ontwikkeld worden, die
serieel beoordeeld kunnen worden voor de identificatie voor het niveau en de
progressie van cognitieve achteruitgang in patienten met IFG en DM2, die risico
lopen voor versnelde neurodegeneratie. Zulke biomarkers kunnen ook gebruikt
worden om de invloed van mogelijke omgevingsfactoren te identificeren die een
interactie kunnen creeren met genetische predispositie om dementie in DM2 te
ontwikkelen. Bovendien kan het een enorm voordeel opleveren wanneer deze
non-invasieve methode gekoppeld wordt met klinische behandeling, omdat het de
mogelijkheid biedt om de voortgang van neurodegeneratie te monitoren en tot
aanpassingen in behandeling en thereapie kan leiden.

Onderwerp van de studie:

Doel van de studie:
Ons belangrijkste doel is het karakteriseren van corticale hersenplasticiteit
in individuen met IFG en DM2 in vergelijking met gezonde controles met dezelfde
leeftijd en geslacht.

Doel 1:
Vergelijken van TMS-gebaseerde maten van corticale reactiviteit en plasticiteit
in patiënten met IFG, DM2 en gezonde controles (GC).
We voorspellen dat vergeleken controles, IFG en DM2 patiënten een normale
corticale exciteerbaarheid zullen vertonen, maar verminderde iTBS maten van
plasticiteit. We verwachten dat de plasticiteit maten van IFG patiënten zullen
liggen tussen die van GC en DM2.
Om te controleren voor externe effecten (die niet te wijten zijn aan iTBS) op
de meting, zullen alle deelnemers tijdens een tweede bezoek sham iTBS
ondergaan, binnen drie maanden. We verwachten dat sham iTBS geen plasticiteit
zal veroorzaken en dat het geen effect zal hebben op de corticale
exciteerbaarheid.

Doel 2:
Evalueren van de associatie tussen fasting glucose niveaus, insuline
resistentie en maten van plasticiteit.
We voorspellen dat verhoogde (/slechtere) HOMA scores positief gecorreleerd
zijn met verminderde plasticiteit.

Exploratieve Doelen:
Het analyseren van de gevolgen van Apoliproteïne E (APOE) en hersenafgeleide
neurotrofe factor (BDNF) polymorfismen op de maten van reactiviteit en
plasticieit.
We voorspellen dat personen met BDNF Val66Met polymorfisme een significant
kortdurende TMS modulatie zullen vertonen, dit weerspiegelt hun algemeen
verminderde corticale plasticiteit.

Vast stellen of tau niveaus een invloed hebben op de TMS-maten van reactiviteit
en plasticiteit.
We voorspellen dat personen met verhoogd tau niveaus een kortdurende TMS
modulatie zullen vertonen, dit weerspiegelt hun algemeen verminderde corticale
plasticiteit.

Overzicht:

We streven ernaar om 15 personen met DM2, 15 personen met IFG en 15 gezonde
controles die vergelijkbaar zijn op vlak van leeftijd en geslacht. Elke
deelname aan de studie zal bestaan uit drie bezoeken die tussen 3 en 4 uur
zullen duren. Aan het begin van de eerste sessie wordt de
toestemmingsverklaring (informed consent) verkregen en wordt een grondige
screening procedure uitgevoerd.

TMS procedure:

De amplitude van door single-pulse TMS (spTMS) opgewekte Motor Evoked
Potentials (MEPs) van de eerste dorsale interosseous spier (first dorsal
intersosseous (FDI)) contralateraal aan de kant van stimulate over de linker
primaire motor cortex (M1) zal dienen als maat om de individuele motor
threshold (MT) te bepalen en als reflectie van corticospinal excitability
(Delvendahl et al., 2012). Individuele MT zal worden beoordeeld aan het begin
van elke sessie. Samen met het in kaart brengen van de precieze locatie van de
motor hot spot zal dit ongeveer veertig tot vijftig pulsen vereisen. Een groep
van dertig spTMS pulsen (Cuypers et al., 2014) zullen van tevoren (baseline) en
op zeven losstaande tijdspunten binnen de eerste zestig minuten na iTBS
modulatie worden toegediend. Er zal een minimum van zeven seconden tussen spTMS
pulsen aangehouden worden om te voorkomen dat enige carryover effects van
voorgaande pulsen optreden. Toediening van elke groep van pulses zal ongeveer
3,5 tot 4 minuten in beslag nemen. Er zal een totaal van 240 pulsen (8 groepen
x 30 pulsen) worden toegediend voor de MEP meting van corticospinal
excitability voor- en na iTBS stimulatie. De tijd van aanvang van de stimulatie
groepen na iTBS zal 5 minuten zijn tussen de eerste twee groepen en tien
minuten tussen alle overige groepen. Samen met de ca. vijftig pulsen die nodig
zijn voor het in kaart brengen van de motor hotspot en bepalen van motor
threhsold zullen proefpersonen ongeveer 290 spTMS pulsen toegediend krijgen
tijdens elke sessie. Het iTBS ptorocol zal een enkele maal worden toegepast na
de baseline spTMS groep. De stimulatie gedurende dit protocol duurt drie
minuten en negen seconden, terwijl de daadwerkelijek stimulatie tijd neerkomt
op blokken van twee seconde TBS (elke tien seconden herhaald) gevolgd door een
periode van acht seconden waarin geen stimulatie plaatsvindt. Dit protocol
behelst in totaal 600 TMS pulsen. In totaliteit zal de proefpersoon ongeveer
890 TMS pulsen toegediend krijgen tijdens elk bezoek.


Studiebezoeken

Bezoek #1 - Toestemmingsverklaring (informed consent) en screening beoordeling
Tijdens het eerste bezoek zullen de deelnemers naar de cognitieve
neurowetenschappen afdeling van de universiteit van Maastricht komen voor de
volgende toestemmingsverklaring en screening procedures:

• Toestemmingsverklaring (informed consent)
• Herziening van de inclusie en exclusie criteria
• Deelnemer demografie en deelnemer familiegeschiedenis
• Medische geschiedenis en medicatie overzicht
• Vragenlijsten om te bepalen of het veilig is om TMS te ondergaan
• Lengte en gewicht meting (om de body mass index (BMI) vast te stellen)
• Bloedstaalen zullen worden afgenomen:
o Voor de homeostasis model assessment (HOMA) & meting van
nierinsufficiëntie (eGFR)
• Bloeddrukmeting
• Twee speekselstalen zullen worden afgenomen:
o Één staal voor de tau proteïne
o Één staal voor BDNF en APOE genotypering

Bezoek #2 - TMS-EMG-EEG plasticiteit bezoek
Tijdens het tweede bezoek zullen de deelnemers naar de cognitieve
neurowetenschappen afdeling van de universiteit van Maastricht komen voor de
TMS-EMG-EEG meting en zullen de volgende procedures ondergaan:

• Bloeddrukmeting
• Twee glucose nuchter (fasting glucose) metingen
• TMS/EEG:
o Corticale (primaire motorische cortex (M1)) exciteerbaarheid en
corticale plasticiteit zullen geëvalueerd worden aan de hand van TMS-EMG-EEG.
Enkelvoudige TMS pulsen en iTBS zullen gebruikt worden samen met EMG en EEG
(voor meer informatie zie sectie 7.3 over de studieprocedure).
o TMS vragenlijst over mogelijke bijwerkingen zal voor en na de TMS worden
afgenomen tijdens elk bezoek.
o Deelnemers zullen oordopjes krijgen om tijdens de TMS-sessie te dragen.

In totaal zal dit onderzoek ongeveer 3 à 4 uur duren.

Bezoek #3 -TMS-EMG-EEG plasticiteit bezoek - controle (sham) stimulatie
De volgende metingen van bezoek #2 zullen herhaald worden en dit niet vroeger
dan 24 uur na het eerste bezoek en niet later dan 3 maanden na het eerste
bezoek:

• Bloeddrukmeting
• Twee glucose nuchter (fasting glucose) metingen
• TMS/EEG:
o iTBS stimulatie zal vervangen worden met sham (controle) iTBS stimulatie
o Corticale (M1) exciteerbaarheid en corticale plasticiteit zullen
geëvalueerd worden aan de hand van TMS-EMG-EEG. Enkelvoudige TMS pulsen en sham
(controle) iTBS zullen gebruikt worden samen met EMG en EEG.
o Een vragenlijst over mogelijke TMS bijwerkingen zal voor en na de TMS
stimulatie worden afgenomen tijdens elk bezoek.
o Deelnemers zullen oordopjes krijgen om tijdens de TMS-sessie te dragen.

In totaal zal dit onderzoek ongeveer 3 à 4 uur duren.

Aard en omvang van de last en de risico*s geassocieerd met deelname, voordeel
en groep verwantschap:

De studie bestaat uit drie aparte sessies van ongeveer drie tot vier uur.
Deelnemers zullen bloedafnames en TMS in combinatie met EMG en EEG ondergaan.
TMS wordt wereldwijd gebruikt in een toenemend aantal laboratoriums sinds 1984.
Een aantal nadelige gebeurtenissen werden sindsdien vastgesteld en werden
grondig onderzocht om zo voorzorgsmaatregelen te voorzien voor het gebruik van
TMS. Eerst kwam men tot een overeenkomst tijdens een conferentie van het NIH in
juni 1966 en ook recenter, in 2008 in Siena (Italië), tijdens een vergadering
van een panel internationale TMS experten (The Safety of TMS Consensus Group).
We zullen deze geüpdatete veiligheidsmaatregels zorgvuldig volgen in de huidige
studie. De meest ernstige en onmiddellijke bijwerking van TMS is de
mogelijkheid tot het uitlokken van aanvallen (beroerten). De aanvallen duren
enkel gedurende de stimulatie en geen lange termijn effecten zijn tot nog toe
bekend. Het werd berekend dat deze bijwerking voorkomt in minder dam 0.1% van
de patiënten en deelnemers die TMS wereldwijd hebben ondergaan. TMS ondergaan
is niet pijnlijk maar kan uiteindelijk oncomfortabel zijn bij de gebruikte
intensiteit.