Farmacokinetische studie van carboplatin na aanpassing van de dosering voor een hoog BMI, laag serum creatinine, en voor maximale renale klaring.

Carboplatine is een veelvuldig gebruikt antikankermiddel voor de behandeling
van onder andere niet-kleincellig longcarcinoom, kleincellig longcarcinoom,
ovariumcarcinoom en slokdarmcarcinoom.
Omdat carboplatine grotendeels via de nieren wordt geklaard, wordt de dosering
voor de individuele patiënt aangepast op basis van zijn of haar nierfunctie.
Voor de berekening van de nierfunctie, en daarmee de dosering carboplatine,
wordt wereldwijd de zogenaamde Cockcroft-Gault formule gebruikt. De Cockcroft
formule is als volgt:

Glomerulaire filtratiesnelheid (GFS) = (140 - leeftijd) x gewicht / 0.815 /
serumcreatinine (x 0.85 voor vrouwen).

Voor patiënten met een normaal gewicht en een normaal serumcreatinine kan deze
formule zeer goed worden gebruikt, echter, in patiënten met overgewicht, of
juist een heel laag serumcreatinine geeft de Cockcroft-Gault een significante
overschatting van de nierfunctie. Bijvoorbeeld voor een mannelijke patiënt van
50 jaar, gewicht 120 kg een een serumcreatinine van 70 umol/L, wordt op deze
manier een GFS van 189 ml/min berekend. Echter, de maximale klaring in de mens
is ongeveer 130 ml/min. Indien met deze overschatte nierfunctie wordt gerekend,
krijgen deze patiënten een potentiële overdosering carboplatine, met als gevolg
een verhoogd risico op ernstige toxiciteit. Tot op heden is er geen studie
beschreven waarin de relatie tussen toxiciteit van carboplatine en overgewicht
wordt onderzocht. Om deze reden is een eigen retrospectief onderzoek uitgevoerd
in alle patiënten die in 2010 en 2011 in het Rijnstate ziekenhuis zijn
behandeld met carboplatine. Het totaal aantal patiënten bedroeg 239. Patiënten
werden in de vier WHO classificatie criteria opgesplitst voor ondergewicht (BMI
< 18.5 kg/m2), normaal gewicht (BMI >= 18.5 en < 25 kg/m2), overgewicht (BMI >=
25 en < 30 kg/m2) en obesitas (BMI >= 30 kg/m2). In deze categorieen zaten
respectievelijk 12, 115, 73 en 39 patiënten.
De incidentie van ernstige leukopenie (CTC graad 3-4) nam toe bij toenemende
BMI (33%, 31%, 36% en 41%, van laagste naar hoogste BMI categorie,
respectievelijk), net zoals ernstige (graad 3-4) neutropenie (42%, 50%, 51% en
54%, respectievelijk). Daarnaast was er toenemende incidentie van
toxiciteits-gerelateerde ziekenhuisopname (25%, 37%, 36% en 46%,
respectievelijk). Tevens hadden patienten met hogere BMI vaker dosisreducties
nodig als gevolg van toxiciteit (0%, 17%, 18% en 28%, respectievelijk). Deze
studie geeft dus aan dat patienten met overgewicht met een hogere
dosisintensiteit worden behandeld dan patienten met een normaal BMI, en daarvan
meer ernstige toxiciteit ondervinden.

Deze klinische data kunnen worden ondersteund door twee farmacokinetische
studies. In deze studies kon worden aangetoond dat patienten met een BMI > 25
kg/m2 gemiddeld een 20 - 30% hogere blootstelling carboplatine hadden dan was
gepland. Deze hogere blootstelling is een direct gevolg van de overschatte
nierfunctie op basis van de gebruikte Cockcroft-Gault formule. De resultaten
van deze studies laten zien dat er in patiënten met overgewicht bij voorkeur
een andere gewichtsparameter wordt gebruikt in de Cockcroft-Gault formule in
plaats van het daadwerkelijke gewicht. De beste alternatieve gewichtsparameter
bleek het adjusted ideal body weight (AIBW).

Een tweede hiaat in de Cockcroft-Gault formule is de berekening van de klaring
in patienten met een zeer laag serumcreatinine; omdat dit getal in de deler van
de breuk staat geeft een (te) laag getal ook weer een overschatting van de
berekende klaring, en daarmee een potentiele overdosering. De Amerikaanse Food
and Drug Administration (FDA) heeft in 2010 gewaarschuwd voor gebruik van te
lage serumcreatinine waardes, dat patienten daarmee een verhoogd risico lopen
op potentiele overdosering. Een farmacokinetische studie laat zien dat hanteren
van een minimumwaarde voor het serumcreatinine in patienten met een zeer laag
serumcreatinine, een betere voorspeller voor de berekende nierfunctie is dan
het gebruiken van de echte serumcreatinine waarde.

Op basis van alle beschikbare literatuurgegevens en onze eigen data hebben wij
een aangepast doseeralgoritme ontwikkeld voor de dosering van carboplatine. Dit
aangepast doseeralgoritme is nog steeds gebaseerd op de oorspronkelijke
Cockcroft-Gault formule, maar rekent met het adjusted ideal body weight in
plaats van het echte gewicht in patienten met een BMI >= 25 kg/m2, houdt een
minimaamwaarde van 60 umol/L creatinine aan in patienten met een serum
creatinine < 60 umol/L, en houdt een maximale berekende klaring aan van 125
ml/min.

het primaire doel van de studie is bepaling van de mean prediction error (MPE)
en de mean absolute prediction error (MAPE) van de AUC van carboplatin na
doseren volgens het nieuwe doseeralgoritme

Secundaire doelen zijn:
- bepaling van de veiligheid van de behandeling met carboplatin na doseren
volgens het nieuwe doseeralgoritme
- bepaling van de relatie tussen de gemeten creatinine klaringe (24-uurs urine
klaring) en de farmacokinetiek van carboplatin na doseren volgens het
doseeralgoritme.
- bepaling van de relatie tussen de serum cystatine C waarde en de
farmacokinetiek van carboplatin

Dit onderzoek is een prospectieve, single-center farmacokinetische studie.

De patienten zullen worden behandeld volgens standaard zorg en standaard
protocollen. voor berekening van de dosering carboplatin zal het nieuwe (maar
op de oorspronkelijke Cockgroft and Gault-gebaseerde) doseeralgoritme worden
gebruikt, d.w.z.:

- in patienten met BMI >= 25 kg/m2 zal het adjusted ideal body weight worden
gebruikt in plaats van het echte gewicht,
- in patienten met een serum creatinine van < 60 µmol/L zal een creatinine
waarde van 60 µmol/L worden gehandhaafd, en
- in patienten met een berekende GFS van > 125 ml/min zal een maximale GFS van
125 ml/min worden gehandhaafd.

In 24 patienten zal op dag 1 van de eerste kuur op 4 tijdstippen bloed worden
afgenomen voor bepaling van de farmacokinetiek van carboplatin en bepaling van
de cystatine C waarde. Daarnaast zullen de patienten de dag voor het onderzoek
gedurende 24 uur de urine sparen voor bepaling van de gemeten creatinine
klaring.

Alle patienten zullen zoveel mogelijk volgens standaard zorgprotocollen worden
behandeld. In het kader van de studie zal op dag 1 van de behandeling in totaal
32 ml bloed worden afgenomen. Hiervoor worden de patienten eenmalig extra
geprikt voor plaatsing van een venflon. uit deze venflon zullen de bloedafnames
worden gedaan, dit is een relatief weinig invasieve ingreep. plaatsing van de
venflon heeft een klein risico op tromboflebitis.
het sparen van de 24-uurs urine is een tijdsbelasting, waaraan geen risico is
verbonden. alle andere procedures zijn conform standaard zorg.