Pediatrische microdosing studie met midazolam: ontrafelen van leeftijdgerelateerde veranderingen van orale medicijn absorptie

De meeste geneesmiddelen die aan kinderen worden voorgeschreven, worden gegeven
in een dosering die geëxtrapoleerd wordt van volwassen dosering op basis van
lichaamsgewicht.

Veel medicatie aan kinderen worden voorgeschreven voor orale toediening.
Systemische beschikbaarheid van een oraal gegeven medicijn hangt onder andere
af van intestinaal en hepatisch medicijn metabolisme. Meer kennis over de
ontogenie van deze intestinale en hepatische metaboliserende enzymen kan helpen
om leeftijdsgeschikte doseringsrichtlijnen te ontwikkelen.
Het in kaart brengen van de dispositie van geneesmiddelen, die als een
surrogate marker zijn voor specifieke metaboliserende enzymen, bij kinderen van
verschillende leeftijden is een manier van aanpak om ontwikkelingspatronen te
ontrafelen, een voorbeeld hiervan is midazolam voor CYP3A.

Eerder is aangetoond dat de orale klaring van midazolam lager is bij preterme
kinderen dan bij oudere kinderen of volwassenen. Dit suggereert dat er een
leeftijdsafhankelijk ontwikkelingspatroon is in intestinale en/of hepatische
CYP3A metabolisme. Echter er is een hiaat in de kennis over midazolam PK in de
leeftijdsgroep van 10 dagen tot 2 jaar.
Naast leeftijd moet ook rekening gehouden worden met het effect van ziek zijn.
Daarom kunnen PK studies van midazolam bij gezonde kinderen niet geëxtrapoleerd
worden naar kritisch zieke patiënten op de Intensive Care.

Door het bepalen van de CYP3A gemedieerde orale klaring van midazolam, na een
simultane toediening van midazolam IV en orale gelabelde microdosis midazolam,
kunnen we de leeftijdsgerelateerde veranderingen van intestinale en hepatische
CYP3A in kritisch zieke kinderen in vivo onderzoeken.
Gezien praktische en ethische beperkingen vna farmacokinetische studies in
kinderen, is microdosing waarbij simulaan de IV paracetamol dosering en de
orale microdosis onderzocht kan worden, een interessante techniek.

Het doel van het onderzoek is:
1. het beschrijven van de CYP3A gemedieerde klaring van orale en intraveneuze
midazolam in een pediatrisch Intensive Care populatie in de leeftijd van 0 tot
6 jaar, als een surrogaat marker voor intestinale en hepatische CYP3A
activiteit.
Daarnaast willen we in deze populatie meer kennis krijgen over:
2. orale biobeschikbaarheid en andere farmacokinetische parameters van
midazolam en zijn metabolieten.
Het effect van leeftijd en mate van ziekzijn (volgens de PELOD score) op de
farmacokinetiek van midazolam na orale en IV toediening.
Aanwezigheid van midazolam en metabolieten in feces.
3. de toepasbaarheid van een microdosing methode in een PK studie in een
pediatrische populatie beschrijven.
(zie protocol p17)
4. het bepalen van het metabolietprofiel van orale midazolam in kinderen.

Studie opzet: farmacokinetische microdosing studie.

Methode:
Wanneer midazolam voor klinische redenen met een therapeutische dosering IV
wordt gegeven, dienen we een [14C]gelabeld orale midazolam microdosis simultaan
toe.
De concentratie van het gelabelde midazolam en metabolieten zullen bepaald
worden door middel van accelerator mass spectrometry (AMS). De concentratie van
de ongelabelde midazolam en metabolieten worden bepaald door LC-MS/MS.
Vervolgens zullen de farmacokinetische parameters midazolam en metabolieten
bepaald worden. Hiermee kan inzicht verkregen worden in de CYP3A gemedieerde
klaring van midazolam na zowel orale als intraveneuze toediening bij kinderen
op de intensive care.

Eenmalig toedienen van een gelabelde orale microdosis [14C]midazolam, 20 ng/kg

De deelnemers hebben geen direct voordeel bij deelname aan deze studie.
Belasting van de bloedafnames is minimaal door gebruik te maken van het reeds
in situ geplaatste intra-arteriele of centraal veneuze lijn of doordat er bloed
wordt verzameld met afnames die afgesproken zijn voor klinische redenen. Er zal
niet meer dan 5% van het geschatte totale bloedvolume worden afgenomen.
De microdosis is een dusdanig kleine hoeveelheid waardoor er geen therapeutisch
of toxisch effect te verwachten is. Belasting door radioactieve straling van
het gelabelde microdosis paracetamol is extreem laag (1 microSv voor kinderen
0-2 jaar). Ver onder de achtergrondstraling per jaar per persoon (ca. 2400
microSv). Dit is bevestigd in een rapport van het Nederlands kenniscentrum
Nucleaire dienstverlening voor Energie, Milieu en Gezondheid (NRG). Hierdoor is
een microdosingstudie ook door het Erasmus MC Stralingsbeschermings eenheid
goedgekeurd voor gebuik bij een pediatrische populatie op de IC.
Deze studie kan niet uitgevoerd worden in een volwassen populatie, aangezien we
specifiek het metabolisme van midazolam bij kinderen willen onderzoeken en er
een effect van leeftijd te verwachten is t.o.v. volwassenen.