Primaire doelstelling: Om de veiligheid en tolerantie van NF135.C10 sporozoiet immunisatie onder chemoprofylaxis te bepalenSecundaire doelstellingen:• Bepalen van de dosis-afhankelijke beschermende werkzaamheid van NF135.C10 CPS-immunisatie tegen…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Protozoa-infectieziekten
Synoniemen aandoening
Aandoening
Malaria infectie
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Frequentie en omvang van bijwerkingen na NF135.C10 CPS immunisatie
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire studie eindpunten
• Tijd om bloedstadiumparasitemie te detecteren door qPCR na malaria challenge.
• Steriele bescherming na gecontroleerde menselijke malaria infectie
Verkennende studie eindpunten
• Het fenoptype en cytokineprofiel van P. falciparum specifieke T-cel responsen
geïnduceerd door NF135.C10 CPS immunisatie
• De antigeen specificiteit van T-cel responsen geïnduceerd door NF135.C10 CPS
immunisatie
• Het immunoglobuline repertoire en de functionele activiteit van P. falciparum
specifieke sera en monoklonale antilichamen geïnduceerd door NF135.C10 CPS
immunisatie en verkregen van plasmablasten
• Het fenotype en / of de functie van aangeboren en semi-aangeboren
immuunrespons op NF135.C10 CPS immunisatie en / of CHMI, inclusief γδT cellen,
invariant T-cellen, antigeen presenterende cellen, NK cellen en granulocyten
• Epigenetische profielen van aangeboren immuuncel subtypen, met nadruk op
zowel activatie (H3K4me3, H3K4me1, H3K27Ac) en repressie (H3K9me3, H3K27me)
markers
• RNA-transcriptoom in kaart brengen door middel van whole mRNA-sequencing, PCR
en / of microarray
Achtergrond van het onderzoek
Malaria, een ziekte veroorzaakt door Plasmodium falciparum, is één van de
belangrijkste infectieziekten ter wereld. Een effectief vaccin kan de sleutel
zijn tot malariabeheer en uitroeiing. Het is herhaaldelijk aangetoond dat
Chemo-Profylaxe en Sporozoiet-immunisatie (CPS) een extreem efficiënt methode
is voor het induceren van langdurige, steriele, homologe bescherming. Echter,
het leverde maar 20% en 10% steriele bescherming tegen heterologe NF135.C10- en
NF166.C8-klonen, respectievelijk.
Wij stellen voor om gebruik te maken van de verhoogde leverbesmettelijkheid van
NF135.C10, om zo de lading van de late leverstadium te verhogen zonder dat het
aantal toegediende sporozoieten moet worden verhoogd. De vermoedelijk
gegenereerde hogere titers en het bredere repertoire van specifieke
antilichamen kunnen de heterologe bescherming vergroten.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Om de veiligheid en tolerantie van NF135.C10 sporozoiet
immunisatie onder chemoprofylaxis te bepalen
Secundaire doelstellingen:
• Bepalen van de dosis-afhankelijke beschermende werkzaamheid van NF135.C10
CPS-immunisatie tegen homologe gecontroleerde malaria infecties bij mensen
• Bepalen van de beschermende werkzaamheid van NF135.C10 CPS-immunisatie tegen
heterologe NF54 gecontroleerde malaria infectie bij mensen
• Beoordelen van de levensduur van beschermende immuniteit na NF135.C10
CPS-immunisatie tegen homologe challenge (cohort A).
Verkennende doelstellingen:
• Analyse van P. falciparum specifieke T-celresponsen in NF135.C10
CPS-geïmmuniseerde vrijwilligers
• Afleiden van het antilichaamrepertoire tegen P. falciparum in NF135.C10
CPS-geïmmuniseerde vrijwilligers
• Evaluatie van veranderingen in fenotype en functie van aangeboren en
semi-aangeboren immuuncellen na NF135.C10 immunisatie
• De (aangeboren) immunologie van vroegtijdige malariabesmetting te
onderzoeken, met specifieke aandacht voor γδ-T-cellen, monocyten, antigeen
presenterende cellen en natural killer cells.
• Analyse van veranderingen in epigenetische en transcriptome profielen van
(aangeboren) immuuncellen na NF135.C10 CPS immunisatie en / of na malaria
infectie
Onderzoeksopzet
In deze gerandomiseerde en gecontroleerde open label klinische studie worden
maximaal 52 vrijwilligers verdeeld over vier groepen om drie immunisaties te
ontvangen met 15 NF135.C10 geïnfecteerde Anopheles muggen (n = 30), 3
immunisaties met 5 NF135.C10 geïnfecteerde muggen (n = 10) of geen immunisatie
(n = 12). Immunisaties worden toegediend onder mefloquine profylaxis in cohort
A. Vrijwilligers uit cohort B worden op dag 7 na elke immunisatie behandeld met
artemether/lumefantrine.
Negentien weken na de laatste immunisatie zullen alle geïmmuniseerde
vrijwilligers plus naïeve controles deelnemen aan een malaria challenge door
middel van 5 NF135.C10 geïnfecteerde muggen of 5 NF54 geïnfecteerde muggen.
Vrijwilligers worden vervolgens eenmaal per dag op de polikliniek opgevolgd
voor qPCR en labmetingen van dag 6 tot dag 21 na de malaria challenge. Op het
moment van detectie van bloedstadium parasitemie danwel 28 dagen na de infectie
worden alle vrijwilligers behandeld met een curatieve behandeling van Malarone.
Na de behandeling zullen alle vrijwilligers worden gecontroleerd op parasieten.
Indien steriele bescherming gelijk of hoger is dan 50% in cohort A, zullen
beschermde vrijwilligers ongeveer 10 maanden na de laatste immunisatie, plus 3
nieuwe controles, een tweede malaria challenge ondergaan. Voor deze
vrijwilligers bedraagt de totale studietijd maximaal veertien maanden.
Als een van de vrijwilligers niet geschikt is om deel te nemen aan de studie
bij inclusie of voor de eerste immunisatie, zal een andere vrijwilliger die
door de screening heen is gekomen, als vervanging worden geïncludeerd. Per
cohort zullen er drie reserve vrijwilligers worden gescreend. Voor cohort A
zullen de drie reserve-vrijwilligers ook met mefloquine profylaxe beginnen, om
patiënten die intolerant zijn voor mefloquine en de studie verlaten voorafgaand
aan de eerste CPS-immunisatie te vervangen, om niet de steekproefgrootte te
beïnvloeden. Als deze reserve-vrijwilligers niet gebruikt worden om een
vrijwilliger te vervangen, zullen deze reserve-vrijwilligers na de derde dosis
mefloquine profylaxe stoppen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
1. CPS immunisatie Alle vrijwilligers uit cohort A krijgen eenmaal per week 250 mg mefloquine volgens een standaard profylactisch schema. Zij krijgen in totaal vier doseringen vóór de eerste CPS-immunisatie (na 3 weken). De proefpersonen worden CPS-geïmmuniseerd door middel van steken van 5 of 15 NF135.C10 P. falciparum geïnfecteerde A. stephensi muggen. Deze procedure wordt driemaal herhaald, om de vier weken. Vrijwilligers zullen doorgaan met mefloquine profylaxe tijdens de CPS immunisatie en gedurende vier weken na de laatste immunisatie. Vrijwilligers uit cohort B worden geïmmuniseerd door middel van steken van 15 NF135.C10 P. falciparum geïnfecteerde A. stephensi muggen. Deze procedure wordt driemaal herhaald, om de vier weken. Alle vrijwilligers uit cohort B worden op dag 7 na elke immunisatie behandeld met artemether/lumefantrine. Muggen worden voorbereid door technici van het Radboud Malaria centrum en in identieke vakken geplaatst, genummerd met de studiecode van de deelnemers. De behandelingstoewijzing is niet geblindeerd. De infectie van proefpersonen vindt plaats door middel van het plaatsen van een doosje met muggen op de onderarm van de proefpersoon. Direct na het voeden worden de muggen ontleed door een technicus van de malaria unit om na te gaan of de mug gevoed heeft en er sporozoïeten in de speekselklier van de muggen aanwezig zijn. Blootstelling wordt herhaald tot de exact aantal geïnfecteerde muggenbeten is bereikt. In een eerdere studie was de profylactische dosis mefloquine voldoende om beten van 15 geinfecteerde muggen (Bijker, Schats et al. 2014) te voorkomen. De in vitro gevoeligheid van NF135.C10 voor mefloquine is vergelijkbaar met NF54 (zie productinformatie). Bij aanwezigheid van vrijwilligers op malaria unit zal er toezicht gehouden worden door één van de klinische onderzoekers. Een andere klinische onderzoeker zal in geval van nood oproepbaar zijn. Noodhulp kits zullen aanwezig zijn op elke locatie. Alle vrijwilligers worden door de arts-onderzoekers onderzocht op dag 6-10 na elke immunisatie. Bij vrijwilligers uit cohort A zal op dag 7-9 bloed worden gebruikt voor dikke druppel onderzoek. De dikke druppel test wordt ook uitgevoerd bij elke vrijwilliger met een temperatuur boven 38,0 ° C na een immunisatie. Bij vrijwilligers uit cohort B wordt tijdens de eerste immunisatie op dag I1+6 t/m dag I1+10 prospectieve qPCR uitgevoerd. Na de tweede en derde immunisatie zal na behandeling met artemether/lumefantrine (op dag I2+10 en I3+10) dikke druppels worden uitgevoerd. Bij alle vrijwilligers uit cohort A en B wordt bloed afgenomen voor (retrospectieve) qPCR op dag 6 tot en met 10 na elke immunisatie. > 2. Gecontroleerde Malaria infectie bij mensen Negentien weken na de laatste CPS-immunisatie zullen alle geïmmuniseerde deelnemers plus controle vrijwilligers een malaria challenge ondergaan. Op de challenge dag worden alle deelnemers blootgesteld aan de beten van vijf NF135.C10 of NF54 stam P. falciparum geïnfecteerde muggen gedurende 10 minuten. Vrijwilligers krijgen een lokale behandeling (tripelennamine crème) voor muggenbeten. Direct na de voeding worden de muggen ontleed door een technicus van de malaria unit. De blootstelling wordt herhaald totdat elke vrijwilliger door vijf geïnfecteerde muggen is gestoken. Bij aanwezigheid van vrijwilligers op malaria unit zal er toezicht gehouden worden door één van de klinische onderzoekers. Een andere klinische onderzoeker zal in geval van nood oproepbaar zijn. Noodhulp kits zullen aanwezig zijn op elke locatie. Na de malaria challenge zullen studiedeelnemers nauwlettend worden opgevolgd volgens een intensief follow-up schema. Van dag 6 tot dag 21 wordt dagelijks een qPCR uitgevoerd voor meting van parasietdensiteit. Op dag 1, 2, en 3 na start behandeling zullen deelnemers ook naar het studiecentrum komen voor een vervolgbezoek. Alle deelnemers zullen een laatste controlebezoek hebben op dag 35 na de malaria challenge. qPCR analyses worden direct in bloedsamples gedaan om de parasietdensiteit te bepalen. Indien een qPCR positief is voor malariaparasieten, zal de technicus de klinisch onderzoeker informeren. De behandeling met Malarone wordt direct na een enkele positieve qPCR analyse gestart nadat de vrijwilliger is geïnformeerd door de arts onderzoeker. Deelnemers worden geïnstrueerd om ten alle tijden de arts-onderzoekers te informeren bij ernstige symptomen. De arts-onderzoeker kan dan beslissen of aanvullende diagnostiek of behandeling van toepassing is. Indien er afwijkende labuitslagen zijn, worden deze herhaald. Indien er onduidelijkheid is over de beslissing of een deelnemer geïncludeerd of uitgesloten dient te worden, dan zal de arts-onderzoeker met de safety monitor overleggen. Indien vrijwilligers in aanmerking komen worden ze uitgenodigd voor het vervolg bezoek. 3. Behandeling met Malarone De behandeling zal bestaan uit het geneesmiddel atovaquon/proguanil. Dosering is als volgt: eenmaal daags 4 tabletten van 250/100 mg, over drie dagen volgens de Nederlandse SWAB richtlijnen. Dit geneesmiddel is gekozen wegens zijn snelle klinische respons en de weinige bijwerkingen. Bovendien is er nog geen melding gemaakt van cardiale bijwerkingen. Tijdens de behandeling worden klachten van malaria-infectie symptomatisch behandeld. Naast specifieke behandeling met atovaquon/proguanil, wordt de symptomatische behandeling toegediend naar discretie van de arts. 4. Re-Challenge lnfectie Ongeveer 10 maanden na de laatste CPS-immunisatie in cohort A, zullen geïmmuniseerde en beschermde vrijwilligers uit cohort A een tweede challenge infectie ondergaan om de duur van homologe bescherming te beoordelen. De re-challenge vindt alleen plaats indien steriele bescherming gelijk of hoger is dan 50%.
Inschatting van belasting en risico
Het wordt niet verwacht dat deelname aan deze studie voordelen heeft voor
vrijwilligers. Het risico na blootstelling aan P. falciparum geïnfecteerde
muggen zal worden geminimaliseerd door inachtneming van de inclusie en exclusie
criteria en klinische monitoring van deelnemers, om zo malaria vroegtijdig te
detecteren en te behandelen.
De risico*s van CPS-immunisatie zijn verbonden aan de risico*s door
blootstelling aan P. falciparum geïnfecteerde muggen en inname van mefloquine.
Tijdens deze fase van de studie is het risico op het ontwikkelen van klinische
malaria laag, omdat vrijwilligers standaard mefloquine profylaxe zullen nemen
in cohort A, of behandel worden met artemether/lumefantrine op dag 7 na elke
immunisatie. Bij vrijwilligers uit cohort A wordt op dag 7-9 bloed voor een
dikke druppel afgenomen. Bij vrijwilligers uit cohort B wordt tijdens de eerste
immunisatie prospectief qPCR uitgevoerd van dag 6 t/m dag 10. Tijdens de tweede
en derde immunisatie wordt een dikke druppel afgenomen na behandeling met
artemether/lumefantrine (op dag 10 na immunisatie).
Mefloquine is een op de markt gebrachte medicatie dat geregistreerd is voor
gebruik als een malaria profylactisch middel voor plasmodium stammen die
hiervoor gevoelig zijn. Algemene bijwerkingen zijn onder meer slapeloosheid en
levendig dromen (> 10%), psychiatrische symptomen zoals angst en depressie
(1-10%), hoofdpijn (1-10%) en gastrolintestinale symptomen (1-10%).
De risico*s van een gecontroleerde humane malaria infectie bij malarianaïeve
patiënten zijn onder meer het ongemak van muggenbeten, periodieke bloedafname
en het risico op klinische P. falciparum malaria. Muggenbeten staan bekend om
mild ongemak en kunnen een kleine hoeveelheid ontsteking en pruritis
veroorzaken nadat de insectenbeet heeft plaatsgevonden. Een anafylactische
reactie na een muggenbeet is zeer zeldzaam en is nooit gerapporteerd na een
gecontroleerde humane malaria infectie. Terwijl significante allergische
reacties extreem zeldzaam zijn, zijn er in geval van een allergische reactie
epinefrine, antihistamica, artsen en reanimatieapparatuur ter plaatse
beschikbaar. Het Radboudumc, een gevestigde site voor gecontroleerde humane
malaria infecties, is volledig uitgerust om anafylaxe en andere medische
noodsituaties te behandelen.
Frequente bloedafname zal nodig zijn om deelnemers nauwlettend te monitoren en
qPCR uit te voeren voor vroegtijdige detectie van P. falciparum parasitemie na
de challenge. Algemene voorzorgsmaatregelen worden gehandhaafd voor de
bescherming van de vrijwilliger en het studiepersoneel tijdens bloedafname.
Tijdens de studie zal de totale hoeveelheid verzameld bloed maximaal 500 ml
zijn gedurende de immunisatieperiode en 500ml gedurende de challenge periode.
Dit bedrag is vergelijkbaar met algemeen richtlijnen die door de bloedbank van
Sanquin worden gebruikt. Intensieve follow-up met dagelijkse qPCR, maakt het
mogelijk om parasieten op een zeer vroeg stadium te detecteren.
Publiek
Geert Grooteplein Zuid 28
Nijmegen 6525 GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein Zuid 28
Nijmegen 6525 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersonen hebben de leeftijd van >= 18 and <= 35 en verkeren in goede
gezondheid.
2. De proefpersoon heeft voldoende begrip van de onderzoek procedures en is
bereid zich aan de voorschriften te houden.
3. De proefpersoon moet in staat zijn om goed met de onderzoeker te
communiceren, moet beschikbaar zijn en bereid zijn om alle onderzoeksbezoeken
af te leggen.
4. Verder moet de proefpersoon in Nederland blijven gedurende de challenge
periode, niet naar een malaria-endemisch land reizen gedurende de hele studie
periode en 24 uur per dag bereikbaar zijn op zijn/haar mobiele telefoon
gedurende de studie periode.
5. De proefpersoon moet ermee akkoord gaan dat de huisarts op de hoogte wordt
gesteld en moet een verzoek tot vrijgave van medische informatie over
contra-indicaties voor deelname aan het onderzoek tekenen.
6. De proefpersoon mag geen bloed geven bij Sanquin of voor andere doeleinden
gedurende de studie periode, en voor een bepaalde periode na afloop van de
studie, die overeenkomt met de huidige richtlijnen van Sanquin.
7. Vrouwelijke proefpersonen stemmen in met het gebruik van effectieve
anticonceptie gedurende het onderzoek, en geven geen borstvoeding gedurende de
onderzoeksperiode. Geaccepteerde vormen van anticonceptie zijn onder andere:
het gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale
anticonceptiemiddelen; intra-uterien apparaat of systeem; barrièremethoden
(condooms, diafragma met extra spermiciden); sterilisatie van de mannelijke
partner (met adequate postvasectomie documentatie van afwezigheid van sperma in
het ejaculaat); onthouding wanneer dit in lijn is met de voorkeur en
gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding
(bijvoorbeeld de kalendermethode, de Standaard Dagen methode, de
sympto-thermale methode, post-ovulatie methode) en terugtrek methode zijn niet
aanvaardbare anticonceptiemiddelen.
8. Proefpersoon mag geen intensieve lichamelijke inspanning verrichten
(disproportioneel aan de normale dagelijkse activiteit of normale sport
activiteiten) gedurende de malaria challenge periode.
9. Proefpersoon gaat akkoord met het beperken van triggers die verhogingen in
leverenzymen kunnen veroorzaken, inclusief alcohol vanaf baseline tot 1 week na
de behandeling.
10. Proefpersoon heeft de toestemmingsverklaring getekend.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Enige voorgeschiedenis van, of bij screening tekenen van, klinisch
significante symptomen of afwijkende laboratoriumwaardes die suggestief zijn
voor een systemische ziekte of psychiatrische aandoening die de veiligheid of
gezondheid van de vrijwilliger tijdens de studie in gevaar zou kunnen brengen
of de interpretatie van de studie-uitslagen kan bemoeilijken.
1.1 Een lichaamsgewicht van <50kg of een Body Mass Index (BMI) <18 of >30 kg/m2
tijdens de screening.
1.2 Een geschat 10-jaarsricio op fatale cardiovasculaire ziekte >=5% volgens het
Systematic Coronary Risk Evaluation-systeem (SCORE); een voorgeschiedenis van,
of bij screening aanwijzingen voor klinisch significante aritmieën, verlengde
QT-tijd of andere klinisch significante ECG afwijkingen; of een positieve
familie anamnese voor cardiovasculaire incidenten in een eerste- of
tweedegraads familielid onder de leeftijd van 50 jaar.
1.3 Voorgeschiedenis van functionele asplenie, sikkelcelanemie,
sikkelcel-trait, thalassemie, thalassemie-trait, of G6PD-deficientie.
1.4 Voorgeschiedenis van epilepsie in de vijf jaar voor aanvang van de studie,
ook als de proefpersoon op het moment van de screening geen medicatie meer
gebruikt.
1.5 Screeningstest die positief is voor HIV of een actieve Hepatitis B (HBV) of
Hepatitis C (HCV) infectie.
1.6 Chronisch gebruik van (i) immuunsupressiva, (ii) antibiotica of antimalaria
middelen, (iii) of andere immuunmodulerende middelen binnen 3 maanden voor het
begin van de studie (met uitzondering van inhalatie corticosteroiden of orale
anti-histamines) of te verwachten gebruik van deze middelen tijdens de studie.
1.7 Voorgeschiedenis van een maligniteit van enig orgaansysteem (met
uitzondering van het lokaal basaalcel carcinoom van de huid) in de afgelopen 5
jaar.
1.8 Enige voorgeschiedenis van behandeling voor ernstige psychiatrische
aandoeningen door een psychiater gedurende een jaar voor aanvang van de studie.
1.9 Voorgeschiedenis van drugs of alcohol misbruik met gevolgen voor het
dagelijks sociaal functioneren in de periode van een jaar voor aanvang van de
studie, of een positieve urine toxicologie voor cocaïne of amfetamines tijdens
screening of inclusie, of positieve urine toxicologie voor cannabis bij
inclusie.
2. Voor vrouwelijke proefpersonen: positieve zwangerschapstest bij inclusie.
3. Voorgeschiedenis van malaria, positieve serologie voor P. falciparum, of
eerdere deelname aan een malaria (vaccin) studie.
4. Contra-indicaties voor gebruik van Mefloquine, Malarone of
artemether-lumfantrine, inclusief overgevoeligheid hiervoor; of een
voorgeschiedenis van ernstige (allergische) reacties op muggenbeten.
5. Vaccinaties gedurende de drie maanden voor aanvang van de studie of plannen
om vaccinaties te krijgen gedurende de studieperiode of binnen 90 dagen na
afloop van de studie.
6. Deelname aan een andere klinische studie in de 30 dagen voor aanvang van de
studie of tijdens de studie periode.
7. Deelnemers mogen geen werknemer of student zijn van de afdeling medische
microbiologie of de afdeling interne geneeskunde van het Radboudumc.
8. Alle andere aandoeningen of situaties die naar inzicht van de onderzoeker de
proefpersoon een onacceptabel risico op schade geven, of waardoor de deelnemer
niet aan de eisen van het studie protocol kan voldoen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| Ander register | clinicaltrials.gov (NCT03813108) |
| CCMO | NL63594.091.17 |