Een fase II, open-label, multicenter onderzoek naar de langetermijnveiligheid en -werkzaamheid van MT-1303 bij deelnemers met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn die onderzoek MT-1303-E13 hebben voltooid

Sfingosine 1-fosfaat (S1P), een multifunctionele fosfolipide-mediator, ontstaat
uit sfingosinekinase en bindt vijf typen G-proteïnegekoppelde S1P-receptoren
(S1P1-, S1P2-, S1P3-, S1P4- en S1P5-receptoren). Het is bewezen dat S1P en de
S1P-receptor een cruciale rol spelen in het verdwijnen van lymfocyten uit
secundaire lymfoïde organen, omdat is waargenomen dat bij muizen lymfocyten
zonder lymfocytisch S1P1 niet in staat waren om uit secundaire lymfoïde organen
weg te gaan richting periferie.

Fingolimod (FTY720), de beste modulator in zijn klasse voor S1P-receptoren, is
op grote schaal op de markt gebracht en heeft een goede werkzaamheid aangetoond
bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS). De actieve
metaboliet, fingolimod-fosfaat, neemt S1P1-receptoren intensief op en werkt als
functionele antagonist bij lymfocytische S1P1-receptoren. Op die manier remt
fingolimod het vertrek van S1P1-afhankelijke lymfocyten uit secundaire lymfoïde
organen naar de periferie, vermindert het de hoeveelheid circulerende
lymfocyten (inclusief autoreactieve T-cellen) en vertoont immunomodulerende
effecten. Over fingolimod is echter gemeld dat het een lichte verlaging van de
hartslag van voorbijgaande aard veroorzaakt, die waarschijnlijk verband houdt
met de agonistische activiteit bij S1P1- en S1P3-receptoren op atriale
myocyten. Volgens de samenvatting van de productkenmerken voor fingolimod is de
tijd die nodig is voor het bereiken van de piekplasmaconcentratie (tmax) van
fingolimod ongeveer 12-16 uur, en er is dus geen duidelijke correlatie tussen
tmax en het tijdstip van bradycardie. De reden voor deze discrepantie is nog
niet helemaal opgehelderd, maar vermoed wordt dat het te maken heeft met de
verschillen in kinetiek tussen het bezetten en het opnemen van receptoren; de
meest aannemelijke verklaring is dat het opnemen van S1P1/3-receptoren bij
atriale myocyten zich sneller voltrekt (d.w.z. binnen 6 uur na de startdosis)
dan bij lymfocyten. De opgenomen receptoren bij atriale myocyten worden niet
langer blootgesteld aan fingolimod, en om die reden is het onwaarschijnlijk dat
later dan 6 uur na de dosis bradycardie optreedt.

MT-1303 is ontdekt door MTPC en ontwikkeld als een selectieve S1P-receptor, in
de hoop dat het minder bijwerkingen heeft dan fingolimod. MT-1303 wordt
effectief omgezet in de actieve metaboliet (S)-MT-1303-P in vivo. Bij mensen
vertoont (S)-MT-1303-P een grotere selectiviteit voor de S1P1-receptoren en het
heeft geen duidelijke affiniteit voor humane S1P2/3-receptoren. De lange
halfwaardetijd (bij mensen ongeveer 380-400 uur) van MT-1303 en MT-1303-P geeft
aan dat beide langzaam accumuleren naar steady-state in een periode van
ongeveer 10 weken [19] (accumulatieratio 16-29 voor MT-1303 en 7-10 voor
MT-1303-P). Dit farmacokinetische profiel pleit in het voordeel van behandeling
met MT-1303, omdat lage startdoses MT-1303 weinig effect zullen hebben op de
hartslag en geleidelijke desensibilisatie kan worden verwacht gedurende de
weken waarin accumulatie plaatsvindt, waardoor dosistitratie niet meer nodig is.

Orale toediening van MT-1303 remt de ontwikkeling van colitis, geïnduceerd door
adoptieve overdracht van CD4+CD45RB-rijke T-cellen bij muizen met ernstige
gecombineerde immunodeficiëntie (SCID), een diermodel van inflammatoire
darmziekte (IBD) [19]. Bovendien is MT-1303 effectief bij diermodellen voor
multiple sclerose, psoriasis en systemische lupus erythematosus (SLE). Deze
resultaten duiden op een therapeutisch potentieel van MT-1303 voor IBD, RRMS,
psoriasis en SLE, terwijl het effect op de hartslag kleiner wordt ingeschat dan
dat van fingolimod.

Het werkingsmechanisme van MT-1303, de potentiële modulatie van fysiologische
en pathologische routes en het veiligheidsprofiel zijn aanleiding voor nader
onderzoek met MT-1303 bij inflammatoire en auto-immuunziekten bij mensen.

Primaire doelstelling:
• Het evalueren van de langetermijnveiligheid en -verdraagbaarheid van MT-1303
bij deelnemers met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn
Secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de effecten op lange termijn van MT-1303 op klinische
resultaten bij deelnemers met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn
• Het verkennen van de farmacodynamische effecten van MT-1303 bij deelnemers
met matige tot ernstige actieve ziekte van Crohn

Dit is een fase II, multicenter, open-label verlengingsonderzoek ter evaluatie
van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van MT-1303, eenmaal daags
oraal toegediend tot maximaal 36 weken aan deelnemers met matige tot ernstige
actieve ziekte van Crohn, die de behandelingsperiode van 14 weken hebben
afgerond in onderzoek MT-1303-E13.
De geschiktheid van de deelnemer wordt bevestigd bij bezoek 7 (week 14) in
onderzoek MT-1303-E13 en geschikte deelnemers die willen deelnemen aan de
open-label verlenging worden ingeschreven in onderzoek MT-1303-E14 bij bezoek 1
(week 0). Er is geen onderbreking in de behandeling tussen de afronding van
MT-1303-E13 bij bezoek 7 (EOT) en de start van de behandeling in MT-1303-E14.
Alle deelnemers krijgen 0,4 mg MT-1303, ongeacht de behandeling die zij in
MT-1303-E13 kregen (d.w.z. MT-1303 of placebo). Behalve op de eerste dag van de
behandeling moet het onderzoeksmiddel elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip
worden ingenomen; de eerste dosis wordt toegediend op de afdeling in het
ziekenhuis en wordt gevolgd door een periode van 24 uur Holter-ECG monitoring,
waarvan minimaal de eerste 6 uur plaatsvinden in het ziekenhuis.
Routinematige veiligheidsbeoordelingen (12-afleidingen elektrocardiogram [ECG],
vitale functies, klinische veiligheidslaboratoriumonderzoeken en lichamelijk
onderzoek, inclusief huidonderzoek) en bijwerkingen worden tijdens de
behandelingsperiode regelmatig gedocumenteerd. Daarnaast wordt CDAI (het
scoresysteem voor de activiteit van de ziekte van Crohn) gebruikt voor het
beoordelen van de klinische respons en klinische remissie na behandeling.
Geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Crohn die tijdens het
onderzoek worden toegestaan, zijn onder meer orale 5-ASA, orale
corticosteroïden in beperkte dosering, antibiotica (bijv. metronidazol of
ciprofloxacine) en niet-parenterale therapeutische voeding.
Na afronding van de open-label behandeling, gaan alle deelnemers een
veiligheidsopvolgingsperiode in van 12 weken

Behandelperiode: Geschikte patienten krijgen een 36 weekse behandelperiode met - dagelijks een orale tablet van 0,4 mg MT1303

Hoewel er op het moment van inschrijving in onderzoek MT-1303-E14 geen
gedocumenteerde voordelen voor deelnemers voorhanden zijn, wordt verwacht dat
bij deelnemers die worden behandeld met MT-1303 een selectieve vermindering van
lymfocyten zal plaatsvinden, hetgeen kan worden aangemerkt als klinisch
voordeel. Na afronding en rapportage van onderzoek MT-1303-E13 kan mogelijk
worden ingeschat welke specifieke voordelen de langetermijnbehandeling met
MT-1303 geeft.
Onderzoek MT-1303-E14 is vergelijkbaar van opzet als onderzoek MT-1303-E13, dat
zorgvuldig is ontworpen om bekende en potentiële risico's voor deelnemers zo
veel mogelijk te beperken. De screeningsprocedure die verplicht is voor
onderzoek MT-1303-E13, sluit alle deelnemers uit voor wie onderzoek MT-1303-E14
een onacceptabel risico vormt. Regelmatige veiligheidsmonitoring van alle
patiënten die deelnemen aan MT-1303-E14 tijdens de behandeling en
veiligheidsopvolging zorgt ervoor dat onvoorziene effecten van deelname aan het
onderzoek direct worden waargenomen en op toereikende wijze worden beheerst.
Het protocol voorziet op het niveau van de individuele deelnemer in goed
gedefinieerde criteria voor intensieve cardiovasculaire veiligheidsbewaking,
inclusief verlengde opvolging (sectie 4.5.1) en permanente stopzetting van het
onderzoeksmiddel (sectie 4.5.3). Daarnaast blijft een onafhankelijke DSMB (Data
and Safety Monitoring Board - commissie voor het monitoren van veiligheid en
gegevens) een selectie van de gegevens van het onderzoek volgen, op regelmatige
en vooraf gedefinieerde intervallen. De DSMB is bevoegd tot het doen van
aanbevelingen voor het voortzetten, beëindigen of aanpassen van het onderzoek,
indien van toepassing (sectie 11.3).
In het geval dat blijkt dat het voorzetten van de behandeling met MT-1303
klinisch of ethisch niet gerechtvaardigd is, wordt onderzoek MT-1303-E14
gestaakt.
Over het geheel genomen, op basis van niet-klinische en klinische onderzoeken
naar MT-1303 en bovengenoemde strategieën voor risicobeperking, wordt het
risico-batenprofiel beschouwd als acceptabel.