Een vergelijkend, open-label, gerandomiseerd, 2-traps opeenvolgend ontwerp, 2 perioden, crossover studie om de bioequivalentie van 2 FT218-batches aan te tonen (eenmalige dosering van 4,5 gram) bij gezonde vrijwilligers

FT218 is een nieuwe formulering (samenstelling) van het geregistreerde middel
natriumoxybaat. Natriumoxybaat (ook wel bekend als het natrium zout van
gamma-hydroxyboterzuur [GHB]) is geregistreerd onder de merknaam Xyrem® voor de
behandeling van narcolepsie. Narcolepsie is een slaapstoornis die gepaard gaat
met onbedwingbare slaapaanvallen overdag. Bij sommige patiënten met narcolepsie
gaat dit ook gepaard met plotselinge spierverslappingen (kataplexie), meestal
naar aanleiding van heftige emoties. Natriumoxybaat/GHB is een stof met een
kalmerende of verdovende werking bij mensen. Xyrem® is een drankje dat rond
bedtijd ingenomen moet worden en vervolgens 2.5 tot 4 uur daarna nog een keer.
Dit doseringsschema wordt beschouwd als lastig voor de patiënten omdat zij
midden in de nacht wakker moeten worden om de tweede dosis in te nemen. FT218
bevat hetzelfde werkzame molecuul of bestanddeel (natriumoxybaat) als Xyrem®,
maar in een speciale formulering waardoor het werkzame bestanddeel langzamer en
gedurende een langere tijd vrij komt. Hierdoor hoeft FT218 slechts één keer
rond bedtijd ingenomen te worden. FT218 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en
is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar het is al eerder aan mensen
toegediend.

FT218 bestaat uit het werkzame bestanddeel natriumoxybaat ingekapseld in kleine
deeltjes die bestaan uit natuurlijk voorkomende bestanddelen (polymeren).
Flamel heeft uitgebreid onderzoek verricht om aan te tonen dat deze deeltjes
volledig worden afgebroken door het lichaam en dat de bestanddelen niet
schadelijk zijn. Deze deeltjes zijn al eerder aan mensen toegediend en bleken
veilig.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre 2
verschillende productiepartijen (batches) van FT218 (Batch MP2 en Batch MP4) in
het lichaam worden opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek
genoemd). In dit onderzoek wordt bepaald of deze eigenschappen voor beide
batches gelijk zijn (dit noemt men ook wel bioequivalentie). Ook zal worden
onderzocht hoe FT218 wordt verdragen.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger in elke
periode gedurende 2 dagen (1 nacht) in het klinisch onderzoekscentrum in
Groningen (locatie Martiniziekenhuis) zult verblijven. De onderbreking tussen
de 2 periodes is tenminste 3 dagen.

Dag 1 van elke periode is de dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend.
In elke periode wordt de vrijwilliger om 10:00 uur in de ochtend van Dag 1 in
het klinisch onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger
tenminste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water). U verlaat
het klinisch onderzoekscentrum in de middag van Dag 2.

De nakeuring vindt plaats 2 - 4 dagen nadat de vrijwilliger de laatste dosis
van FT218 hebt gekregen. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt tijdens
het onderzoek.

De deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt ongeveer 4.5 week.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger FT218 in elke periode in de avond
(rond 22:00 uur) van Dag 1, 2 uur na het eten van een standaard diner,
toegediend als een drankje (een suspensie) van 50 milliliter. Na de toediening
van het onderzoeksmiddel zal het doseringsflesje eenmaal worden nagespoeld met
20 milliliter water, dat hij/zij ook dient op te drinken.

Het onderzoek bestaat uit 2 onderzoeksperiodes waarin de vrijwilliger in elke onderzoeksperiode steeds éénmaal een dosis van 4.5 gram FT218 toegediend krijgt. FT218 zal worden gegeven als een drankje (een suspensie) van ongeveer 50 milliliter. De vrijwilliger krijgt één toediening van elk van de twee batches gedurende de twee periodes. De volgorde waarin de vrijwilliger beide batches krijgt zal door het lot bepaald worden. De dosering van 4.5 gram komt overeen met één van de toegestane doseringen per nacht van Xyrem®. In de tabel hieronder zijn de geplande doseringen voor de groepen zien. De dosis zal alleen worden verhoogd tot 9 gram als de dosis van 4.5 gram goed verdragen werd. Alle gegevens van de dosis van 4.5 gram zullen zorgvuldig bestudeerd worden door de onderzoeker, de sponsor en een onafhankelijk veiligheidscomité, voor deze beslissing genomen wordt. Indien de bijwerkingen naar het oordeel van de onderzoekers onaanvaardbaar zijn, zal het onderzoek worden stopgezet. De planning van het onderzoek is als volgt: Periode Dag Behandeling Hoe vaak 1 1 4.5 gram FT218 1 keer 2 1 4.5 gram FT218 1 keer

Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Het actieve bestanddeel
van FT218 is het zelfde als dat in Xyrem® (oxybaat). Daarom wordt verwacht dat
de risico*s van FT218 gelijk zijn aan die van Xyrem®.

In een eerder onderzoek is FT218 in eenmalige doseringen van 4,5 gram, 6 gram
en 7.5 gram onderzocht in 40 gezonde vrijwilligers. In dit onderzoek werd ook
Xyrem® toegediend, evenals andere FT218 drankjes met een iets andere
samenstelling dan het drankje dat in het huidige onderzoek wordt gegeven. Alle
geteste FT218 drankjes werden goed verdragen. Bijwerkingen die na FT218
toediening werden gezien, waren vergelijkbaar met die na Xyrem® toediening.

Hieronder volgt een lijst met de bekende mogelijke bijwerkingen van
natriumoxybaat:

De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, misselijkheid en
hoofdpijn, die allen in 10% tot 20% van de patiënten voorkomen.

Minder vaak voorkomende bijwerkingen (in 1% tot 10% van de patiënten) zijn
nasopharyngitis (verkoudheid), sinusitis (bijholte-/voorhoofdsholteontsteking),
anorexia, verminderde eetlust, depressie, kataplexie (spierzwakte), angst
(zorgen maken), abnormale dromen, verwardheid, desoriëntatie (gebrek aan gevoel
voor richting of positie), nachtmerries, slaapwandelen, slaapstoornis,
slapeloosheid, slapeloosheid midden in de nacht, zenuwachtigheid,
slaapverlamming (niet kunnen bewegen tijdens het in slaap vallen of bij het
wakker worden), slaperigheid, tremor (zeer snelle samentrekkingen van een
spier), balansstoornis, aandachtstoornis (niet kunnen concentreren), hypo
esthesie (verminderde gevoeligheid, vooral van de tastzin), paresthesie
(tintelend en prikkelend gevoel), sedatie (verlaagde staat van bewustzijn),
dysgeusie (abnormale smaak in de mond), wazig zien, vertigo (gevoel van
ronddraaien), hartkloppingen (versnelde of onregelmatige hartslag), hypertensie
(hoge bloeddruk), kortademigheid, snurken, verstopte neus, overgeven, diarree,
pijn in de bovenbuik, hyperhidrosis (overmatig zweten), uitslag, artralgie
(gewrichtspijn), spierkrampen, rugpijn, enuresis nocturna (bedplassen), urine
incontinentie, asthenie (gebrek aan energie), vermoeidheid, dronken gevoel,
perifeer oedeem (zwelling door vocht vasthouden), verhoogde bloeddruk,
gewichtsafname, en risico om te vallen.

Zeldzame bijwerkingen (in 0.1% to 1% van de patiënten) zijn overgevoeligheid,
zelfmoordpoging, psychose (contact met de werkelijkheid kwijt zijn),
hallucinatie (dingen zien of horen die er niet zien), abnormale gedachten,
agitatie (rusteloosheid), inslaapproblemen, myoclonus (plotselinge
samentrekking van de spieren), amnesie (geheugenverlies), rusteloze benen
syndroom, en ontlastingsincontinentie.

Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen zijn uitdroging,
gedachten aan zelfmoord, euforische stemming, convulsie (stuiptrekking;
abnormale, onvrijwillige samentrekking van de spieren), ademhalingsdepressie
(verminderde neiging om adem te halen), slaapapneu (korte perioden waarin niet
geademd of heel oppervlakkig geademd wordt tijdens de slaap), droge mond,
urticaria (netelroos ofwel galbulten) en angio-oedeem (zwelling).

De meest ernstige (maar zeldzame) bijwerkingen zijn zelfmoordpoging, psychose
(dingen zien of horen die er niet zijn), ademhalingsdepressie (verminderde
neiging om adem te halen) en convulsie (stuiptrekking; abnormale, onvrijwillige
samentrekking van de spieren).

Zoals met het innemen van ieder geneesmiddel is er een risico op een
allergische reactie. Enkele symptomen van een allergische reactie zijn:
uitslag, moeite met ademhalen, en een piepende ademhaling, een plotselinge
daling van de bloeddruk, een verhoogde hartslag, zweten, en zwelling rond de
mond, keel of ogen.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie