Klinische validatie van een dried blood spot (DBS) methode voor de analyse van immunosuppressiva en antischimmelmiddelen in pediatrische patienten (onderdeel van de PROTECT study).

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) biedt de mogelijkheid tot individualisering
en verbetering van de farmacologische therapie van een patiënt, gebaseerd op
het meten van de bloedconcentratie van geneesmiddelen in biologische monsters.
Afhankelijk van de bloedconcentratie gemeten in het monster, kan de dosering
van een geneesmiddel vervolgens worden verhoogd of verlaagd. Verhoging of
verlaging van de dosering heeft als doel het veranderen van de blootstelling
van het middel aan de patiënt, en hiermee het verbeteren van de effectiviteit
en verminderen van de toxiciteit van het geneesmiddel.

Conventioneel wordt TDM meestal uitgevoerd met veneus afgenomen bloedmonsters.
Deze manier van bloedafname gaat gepaard met een aantal uitdagingen in de
klinische praktijk, zoals i) de patiënt moet naar het ziekenhuis komen voor
bloedafname, ii) speciale condities (temperatuur) zijn nodig voor het transport
van het monster naar het laboratorium, iii) de afnametijd van het bloedmonster
is niet altijd adequaat: voor een goede interpretatie van de bloedconcentratie
zijn vaak dalspiegels nodig, dat zijn bloedconcentraties vlak voor een nieuwe
geneesmiddelinname, iv) de methode is invasief en v) er is een vertraging in
het resultaat van de bloedconcentratie meting in het laboratorium en de visite
bij de dokter.
The dried blood spot (DBS) methode biedt een oplossing voor al deze
uitdagingen. Om een DBS monster af te nemen is minimale hoeveelheid bloed nodig
(enkele druppels), gemakkelijk af te nemen met een simpele vingerprik, waarbij
de bloeddruppel op een speciaal filter papier wordt aangebracht. De vingerprik
kan thuis worden afgenomen en per reguliere post naar het laboratorium worden
opgestuurd. De patiënt (of ouder of partner) kan de vingerprik zelf afnemen,
waardoor op het juiste moment in de concenteratie-tijdscurve gemeten kan
worden, bijvoorbeeld vlak voor de nieuwe gift. Op deze manier is het resultaat
van de meting beschikbaar op het moment dat de patiënt in de spreekkamer van de
dokter zit en kan gelijk een doseringsaanpassing worden gedaan als dit nodig
is. Er is op deze manier dus geen vertraging in het proces.

De meerderheid van de patiënten die antischimmelmiddelen en immunosuppressiva
gebruiken worden thuis behandeld, gedurende lange periode. Dit vormt een
barrière voor continue controle van de bloedconcentratie. Na een
orgaantransplantatie worden patiënten hun hele leven behandeld met
immunosuppressiva. Therapie met antischimmelmiddelen varieert van maanden tot
jaren. Het is van groot belang kwetsbare populaties vanaf begin van therapie te
beschermen omdat het niet behalen van de juiste bloedspiegels geassocieeerd is
met een hogere mortaliteit.
Wij denken dat met vingerprik DBS veel voordelen bestaan ten opzichte van
conventionele bloedafnames. Het hoofddoel van PROTECT (Personalized treatment
of immunosuppressive and antifungal drugs through continuous home based
monitoring with Dried Blood Spot sampling techniques in pediatric patients,
ofwel: gepersonaliseerde behandeling met immunosuppressive en
antischimmelmiddelen door continue monitoring vanuit huis met Dried Blood Spot
bloedafname in de kindereren) is om patiënten die behandeld worden met
antischimmelmiddelen en/of immunosuppressiva beter te managen en
patiëntparticipatie te verbeteren. PROTECT is voornamelijk gefinancierd door
een subsidie van ZonMW *Goed Gebruik Geneesmiddelen*. Vier
patiëntenorganisaties zijn bij alle fasen van het project betrokken, namelijk
Nierpatiënten Vereniging Nederland (NVN), Vereniging voor zeldzame en
genetische aandoeningen (VSOP), Vereniging ouders, kinderen en kanker (VOKK)
and Stichting voor Afweerstoornissen (SAS).

Primair
Het klinisch valideren van een DBS vingerprik methode vergeleken met
conventionele veneuze bloedafname voor de analyse van 5 immunosuppressiva en 4
antischimmelmiddelen in de pediatrische populatie.

Secundair
• De uitvoerbaarheid testen van de nieuwe DBS vingerprik methode: het scoren
van relevante karakteristieken (attributen) van methoden van bloedafname voor
TDM, het evalueren van de ervaring met, voorkeur voor en houding van patiënten
en hun ouders ten opzichte van bloedafname met DBS vingerprik, en het evalueren
van het begrip van geschreven instructies ontworpen om DBS vingerprik thuis uit
te voeren. De gegevens en resultaten van dit onderzoek zullen worden gebruikt
voor de implementatie van de DBS vingerprik als methode van bloedafname voor
TDM in de thuissituatie. Daarnaast worden de resultaten gebruikt als basis voor
een discrete-choice experiment, dat is een onderdeel van een
gezondheids-economische evaluatie (Health technology assessment HTA) die in een
later stadium zal worden uitgevoerd.

• Het inventariseren van type van kosten in het proces van DBS vingerprik en
conventionele bloedafname als een voorbereiding op een HTA in een later stadium.

• Resultaten van dit onderzoek zullen worden gebruikt voor het construeren van
een farmacokinetisch model met als doel dosisoptimalisatie en implementeren van
doseerrichtlijnen voor de pediatrische populatie.

Dit is een observationeel multi-center onderzoek waarin een DBS vingerprik
methode wordt vergeleken met conventionele bloedafname in kinderen met een
steady state bloedconcentratie.

Deze studie verandert geenszins de therapie en introduceert een minimaal
risico. De risico*s geassocieerd met een vingerprik of capillaire afname zijn
pijn bij de prik en risico van bloeden. De risico*s van veneuze bloedafname
zijn vergelijkbaar (risico van infectie, risico van bloeden en risico op
pijn/ongemak). Voor opgenomen patienten geldt: alleen patienten die een veneuze
katheter hebben komen in aanmerking om mee te doen. Voor poliklinische
patienten geldt dat de afnames gecombineerd worden met reguliere patientenzorg.

Deze studie wordt gedaan in het kader van TDM van immunosuppressiva en
antischimmelmiddelen die op dit moment het meest gebruikt worden in de
pediatrische populatie. Omdat kinderen geen kleine volwassenen zijn, kunnen
onverwachte resultaten ontstaan tijdens dit onderzoek, waardoor validatie in de
doelpopulatie nodig is. Van de factoren waarvan bekend is dat ze het resultaat
van een DBS analyse beïnvloeden, is het hematocriet (Htc) een zeer relevante.
Htc blijkt een heel andere verdeling in kinderen te hebben dan in volwassenen
en de Htc waarde verandert substantieel in relatief korte tijd in onze
populatie. Experts in het veld benadrukken de noodzaak voor klinische validatie
in de doelpopulatie. Er zijn reeds tal van voorbeelden in de literatuur
beschikbaar van de klinische validatie van DBS bij bijvoorbeeld neonaten. Zo
hebben Suyagh et al,. (2010) een DBS hielprik methode voor metronidazol
klinisch gevalideerd in neonaten.
Het is duidelijk dat een klinische validatie, compleet met informatie over
uitvoerbaarheid, ervaring en kosten van een nieuwe DBS vingerprik methode bij
kinderen enkel en alleen kan worden uitgevoerd door deze te testen in kinderen
zelf (de doelpopulatie).