Primair: Het vergelijken van de major moleculaire respons (MMR) van bosutinib na 12 maanden met die van imatinib in patiënten positief voor het Philadelphia-chromosoom (Ph+) bij wie recent de chronische fase (CP) van chronische myeloïde leukemie (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Aandoening
hematologic, Chronic myelogenous leukemia
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheid: De werkzaamheid wordt vastgesteld door analyse van perifeer
bloed, lichamelijk onderzoek en beenmerg; de primaire werkzaamheidsanalyse
wordt uitgevoerd aan het einde van de kernfase van het onderzoek. De kernfase
is de eerste 12 maanden (48 weken) van het onderzoek per patiënt. Een
geautomatiseerd bloedbeeld, differentiële telling (met handmatig bevestiging
van afwijkingen), beenmergdifferentieel, cytogenetica en sterftecijfer worden
gebruikt om de respons op de behandeling te bepalen. De mate van
cytogenetische, moleculaire en hematologische respons wordt geschat voor alle
gerandomiseerde patiënten.
Het primaire eindpunt is grote moleculaire respons (Major Molecular Respons,
MMR) op 12 maanden (48 weken) in Ph+ CML patienten met b2a2-en/of
b3a2-transcripten. MMR is gedefinieerd als *0.1% BCR-ABL1 op de internationale
schaal (IS) gemeten met real-time quantitatieve PCR analyse.
Secundaire uitkomstmaten
Secundair eindpunten:
* Grote moleculaire respons "major molecular respons" (MMR) op 18 maanden.
* Duur van de MMR.
* Complete cytogene respons (CCyR) op 12 maanden.
* Duur van de CCyR.
* Gebeurtenis vrije overleving (EFS [Event Free Survival]).
* Algehele overleving (OS [Overall Survival]).
Exploratoire eindpunten:
* MMR op 3, 6 en 9 maanden en 18 maanden.
* MMR na 12 maanden in de patiëntenpopulatie zonder beperking voor wat betreft
het Philadelphia-chromosoom (d.w.z. zowel Ph+ als negatief voor het
Philadelphia-chromosoom [Ph-]).
* MR op 3 maanden van PCR <10% (1 logreductie) en op 6 maanden van PCR <10% en
<1% (1 en 2 logreductie)
* Het vergelijken van de mate van zowel MR 4 en MR 4,5 (d.w.z. *4 en *4,5
logreductie in BCR-ABL transcripties) in beide behandelgroepen na 3, 6, 9, 12
maanden en later dan na 12 maanden.
* Tijd tot MMR
* Cumulatieve complete hematologische respons zonder beperking voor wat betreft
het Philadelphia-chromosoom (d.w.z. Ph+ en Ph-).
* Tijd tot CCyR.
* Tijd tot transformatie naar de versnelde fase (Accelerated Phase, AP) en de
blastfase (Blast Phase, BP)
* De evaluatie van het type BCR-ABL-mutaties aanwezig bij de afronding of
beëindiging van de behandeling of in geval van minder dan optimale respons, in
beide behandelgroepen.
* Het onderzoeken of nieuwe BCR-ABL-mutaties waargenomen kunnen worden in
patiënten met een minder dan optimale respons, in beide behandelgroepen.
Farmacokinetische data:
* Populatie farmacokinetiek (FK) van bosutinib.
* Correlatie tussen de dalspiegelconcentraties van bosutinib en de essentiële
parameters voor effectiviteit en veiligheid.
Veiligheid:
De veiligheid wordt doorlopend vastgesteld door lichamelijk onderzoek inclusief
het meten van de vitale parameters, laboratoriumbepalingen, standaard
veiligheidsbeoordelingen (electrocardiogrammen-ecg's) voor bewaking van
veranderingen in het QTc-interval) en echocardiograms/ MUGA scnas voor
monitoring van de ventrikel functie) en registratie van complicaties en
ernstige complicaties. Complicaties worden geclassificeerd volgens NCI CTC
versie 4.
Discontinuering vanwege nevenwerkingen zijn het belangrijkste veiligheids
eindpunt.
Kwaliteit van leven:
* De evaluatie van de door de patiënt gemelde resultaten, inclusief kwaliteit
van leven, met behulp van de FACT-Leu vragenlijst(Functional Assessment of
Cancer Therapy-Leukemia) en de EQ-5D vragenlijst(EuroQol-5D), in beide
behandelgroepen.
Achtergrond van het onderzoek
CML is de vierde meest voorkomende vorm van leukemie in volwassenen. CML wordt
veroorzaakt door klonaal myeloïde neoplasma waarin de door leukemie aangedane
cellen in meer dan 95% van de patienten een reciproke translocatie tussen de
chromosomen 9 en 22 t(9;22)(q34;q11) hebben. Hierdoor ontstaat het Philadelphia
(Ph) chromosoom. Het moleculair product van de t(9;22) translocatie is het
BCR-ABL1 oncogen, welke codeert voor de constitutatieve activatie van het
BCR-ABL1 kinase. Dit kinase activeert verschillende downstream signaal routes
die: myeloproliferatie beinvloeden, resistentie voor apoptosis en genetic
instabiliteit veroorzaken. Afhankelijk van de belangrijkste determinanten voor
overleving, fase van de ziekte en effectiviteit van TKI medicatie, wordt voor
CML patienten de overgang van de chronische fase naar de blast fase via een
intermediaire acute fase minder vaak voorkomend.
Doel van het onderzoek
Primair: Het vergelijken van de major moleculaire respons (MMR) van bosutinib
na 12 maanden met die van imatinib in patiënten positief voor het
Philadelphia-chromosoom (Ph+) bij wie recent de chronische fase (CP) van
chronische myeloïde leukemie (CML) is geconstateerd en die het b2-a2-en/of
b3a2-transcript hebben.
Secundair:
* De evaluatie van de MMR na 18 maanden in de bosutinib-behandelgroep
vergeleken met de imatinib-behandelgroep.
* De evaluatie van de duur van de MMR in de bosutinib-behandelgroep vergeleken
met de imatinib-behandelgroep.
* Het schatten van de mate van complete cytogene respons (CCyR) na 12 maanden
in beide behandelgroepen.
* De evaluatie van duur van de CCyR in beide behandelgroepen.
* De evaluatie van gebeurtenis vrije overleving (EFS, Event Free Survival) in
beide behandelgroepen.
* De evaluatie van algehele overleving (OS, Overall Survival) in beide
behandelgroepen.
* De bepaling van de farmacokinetiek (FK) in de populatie bij éénmaal daags
toegediende bosutinib.
* De bepaling van de correlatie tussen de dalspiegelconcentraties van bosutinib
en de essentiële parameters voor effectiviteit en veiligheid.
* De evaluatie van het veiligheidsprofiel van de geneesmiddelen bosutinib en
imatinib.
Exploratoir:
* De evaluatie van de MMR na 3, 6 en 9 maanden, en op 18 maanden in beide
behandelgroepen.
* De evaluatie van de MMR na 12 maanden in de patiëntenpopulatie zonder
beperking voor wat betreft het Philadelphia-chromosoom (d.w.z. zowel Ph+ als
negatief voor het Philadelphia-chromosoom [Ph-]).
* De evaluatie na 3 maanden van PCR <10% (1 logreductie) en na 6 maanden van
PCR <10% en <1% (1 en 2 logreductie)
* Het vergelijken van de mate van zowel MR 4 en MR 4,5 (d.w.z. *4 en *4,5
logreductie in BCR-ABL transcripties) in beide behandelgroepen na 3, 6, 9, 12
maanden en later dan na 12 maanden.
* De evaluatie van de tijd tot MMR in de bosutinib-behandelgroep vergeleken met
de imatinib-behandelgroep.
* De evaluatie van de mate van complete hematologische respons (CHR) in beide
behandelgroepen bij zowel de Ph+ patïentenpopulatie als zonder beperking voor
wat betreft het Philadelphia-chromosoom (d.w.z. Ph+ en Ph-).
* De evaluatie van de tijd tot CCyR in beide behandelgroepen.
* Het schatten van de tijd tot transformatie naar de versnelde fase
(Accelerated Phase, AP) en de blastfase (Blast Phase, BP) tijdens de
behandeling in beide behandelgroepen.
* De evaluatie van de door de patiënt gemelde resultaten, inclusief kwaliteit
van leven, met behulp van de FACT-Leu vragenlijst (Functional Assessment of
Cancer Therapy-Leukemia) en de EQ-5D vragenlijst (EuroQol-5D), in beide
behandelgroepen.
* De evaluatie van het type BCR-ABL-mutaties aanwezig bij de afronding of
beëindiging van de behandeling of in geval van minder dan optimale respons, in
beide behandelgroepen.
* Het onderzoeken of nieuwe BCR-ABL-mutaties waargenomen kunnen worden in
patiënten met een minder dan optimale respons, in beide behandelgroepen.
Onderzoeksopzet
Fase III, gerandomiseerd, open-label onderzoek in 2 groepen. Patiënten worden
gerandomiseerd toegewezen aan het ontvangen van bosutinib of imatinib gedurende
de looptijd van het onderzoek. Alleen laboratorium en pathologie personeel is
geblindeerd voor gebruikte medicatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patienten worden gerandomiseerd (1:1) op 400 mg Imatinib of 400mg Bosutinib een maal per dag bij de maaltijd in tablet vorm. Afhankelijk van de effectiviteit en bijwerkingen kan de dosis worden aangepast om een optimale dosering (balans effectiviteit versus bijwerkingen) te verkrijgen. D.w.z. is er nog niet afdoende effect dan kan de dosis stapsgewijs worden verhoogd mits de bijwerkingen beperkt zijn of ingeval er wel genoeg effectiviteit is, maar er te veel en/of te ernstige bijwerking(en) zijn dan kan de dosis stapsgewijs worden verlaagd.
Inschatting van belasting en risico
Dit is een fase 3 studie waar ten opzichte van de standaard praktijk extra lab
en beenmerg wordt wordt afgenomen en waarvoor ook enkele extra visites worden
gedaan. Imatinib is een gangbaar geneesmiddel dat naast andere tyrosine kinase
remmers wordt gebruikt voor de behandeling van CML. Helaas hebben alle tyrosine
kinase remmers bijwerkingen. Tyrosine kinase remmer bosutinib is in
tegenstelling tot imatinib alleen toegelaten op de markt als
tweedelijnsgeneesmiddel. Extra veiligheids- en verdraagzaamheidsdata zijn nodig
voordat bosutinib als een mogelijke eerstelijnsgeneesmiddel kan worden
overwogen. Uit eerdere studies is bekend dat bosutinib gedeeltelijk anders
werkt en een ander veiligheidsprofiel heeft dan imatinib en andere tyrosine
kinase remmers. Daarom is bosutinib een mogelijk alternatief voor patienten die
andere tyrosine kinase remmers niet verdragen of waarbij andere tyrosine kinase
remmers niet effectief zijn. Gerapporteerde bijwerkingen van bosutinib bestaan
uit diarree, verhoogde lever enzymen en QTc verlenging. Daarom worden patienten
met chronische darmziekten, leverziekten of patienten gebruikmakend van andere
medicijnen die de QTc verlengen uitgesloten van de studie. Bovendien worden in
deze studie ter controle ECG's gemaakt en zijn er richtlijnen voor hoe om te
gaan met diarree. Tevens is uit eerdere studies bekend dat een verlaging van de
dosis van 500mg/dag naar 400mg/dag tot significant minder bijwerkingen leidt,
terwijl de effectiviteit gunstig blijft. Om deze waarneming in deze studie te
bevestigen is dan ook de startdosis van bosutinib verlaagd tot 400mg/dag in
plaats van de standaard 500mg/dag. Ook kan in de huidige studie de dosis worden
aangepast afhankelijk van de bijwerkingen en de effectiviteit (zowel verhoging
als reductie). Andere bijwerkingen worden beschreven in vraag E9. Andere
risico's voor deelnemende patienten bestaan uit een kleine extra blootstelling
aan straling (rontgen foto van de borst en MUGA tracer vloeistof) en pijn van
extra bloedafnames beenmergpuncties. Voordelen voor deelnemende patienten
kunnen zijn, maar hoeven niet te zijn,minder bijwerkingen in de bosutinib arm
vanwege diarree management, lagere start dosis bosutinib en optionele dosis
aanpassing. In een eerdere studie is gevonden dat bosutinib behandeling eerder
tot complete cytogene respons en grote moleculaire respons (MMR) leidt dan
imatinib. Ook het intensiever volgen van de patient en het krijgen van
bosutinib als eerstelijnsgeneesmiddel zouden voordelig kunnen zijn voor
deelenemende patienten en toekomstige patienten met CML.
Publiek
Nerine House St Georges Place
St Peter Port GY1 3ZG
GG
Wetenschappelijk
Nerine House St Georges Place
St Peter Port GY1 3ZG
GG
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. moleculaire diagnose van CP CML van * 6 maanden (vanaf de eerste diagnose).
- Diagnose van CP CML met moleculaire bevestiging door detectie van BCR-ABL-herschikking bij de screening (cytogenetische evaluatie voor het Philadelphia-chromosoom is niet benodigd voor de inschrijving); diagnose van CP CML wordt gedefinieerd als al het volgende volgens ELN criteria:
(a) <15% blasten in perifeer bloed en beenmerg;
(b) <30% blasten plus promyelocyten in perifeer bloed en beenmerg;
(c) <20% basofielen in perifeer bloed;
(d) *100 X 109/l trombocyten (*100.000/mm3);
(e) geen aanwijzingen voor extramedullaire ziekte behalve hepatosplenomegalie; EN
(f) geen eerdere diagnose van AP of BP CML.
- De Philadelphia-chromosoomstatus wordt bij de screening geïdentificeerd. Zowel Philadelphia-positieve (Ph+) als Philadelphia-negatieve (Ph-) patiënten kunnen deelnemen.
2. adequate hepatische, renale en pancreasfunctie gedefinieerd als:
- aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) *2,5 x bovenlimiet van normaal (Upper Limit of Normal, ULN) of *5 x ULN als toe te schrijven aan een door leukemie aangetaste lever.
-totale bilirubine *2,0 x ULN (tenzij geassocieerd met het syndroom van Gilbert).
-creatinine *1,5 x ULN.
3. in staat om orale tabletten in te nemen.
4. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1.
5. leeftijd * 18 jaar
6. negatieve zwangerschapstest in serum korter dan 2 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel als de patiënt een vrouw is die kinderen kan krijgen. Een vrouw die kinderen kan krijgen wordt gedefinieerd als een vrouw die biologisch in staat is om zwanger te worden. Dit betreft ook vrouwen die anticonceptie toepassen of van wie de seksuele partner steriel is of voorbehoedsmiddelen gebruikt. Patienten en de partners die fysiek in staat zijn om kinderen te krijgen en die seksueel actief zijn, moeten zich akkoord verklaren consequent en correct anticonceptie te gebruiken in de vorm van dubbel barrier methode, orale anticonceptiemiddelen, een spiraaltje, een intramusculaire prikpil, vasectomie/chirurgische sterilisatie, volledige onthouding of een andere goedgekeurde anticonceptiemethode gedurende het onderzoek en tot minstens 28 dagen nadat ze gestopt zijn met het nemen van de medicatie van het onderzoek.
7. in staat om na ontvangst van informatie schriftelijke toestemming te geven voordat onderzoeksrelevante screeningsprocedures worden uitgevoerd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Elke voorafgaande medische behandeling van CML inclusief tyrosinekinaseremmers (TKI's) met uitzondering van behandeling met hydroxyurea en/of anagrelide, wat is toegestaan tot 6 maanden voor deelname aan de studie (getekend ICF)
2. Elke voorgaande of huidige met CNS verbonden aandoening, inclusief leptomeningeale leukemie.
3. Overgevoeligheid voor de actieve stof of voor een van de volgende hulpstoffen: microkristallijne cellulose (E460), croscarmellosenatrium (E468), poloxamer 188, povidone (E1201), magnesiumstearaat (E470b), polyvinylalcohol, titaniumdioxide (E171), macrogol 3350, talk (E553b), ijzeroxide geel (E172).
4. Uitsluitend extramedullaire ziekte.
5. Ingrijpende chirurgie of bestraling minder dan 14 dagen voor de randomisering.
6. Bijkomend gebruik van of behoefte aan medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt.
7. Eerder doorgemaakte klinisch significante of niet gecontroleerde hartaandoening, inclusief:
- Eerder doorgemaakte of actief congestief hartfalen.
- Ongecontroleerde angina of hypertensie minder dan 3 maanden geleden.
- Myocardinfarct (minder dan 12 maanden geleden).
- Klinisch significante ventriculaire aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of Torsades de pointes).
- Gediagnosticeerde of vermoedelijke aangeboren of verkregen verlengde QT-geschiedenis of verlengde QTc.
- Onverklaarbaar flauwvallen.
8. Bekend met seropositiviteit voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), huidige acute of chronische hepatitis B (hepatitis B oppervlakte-antigeen positief), hepatitis C, cirrose of bewijs van gedecompenseerde leverziekte.
Patienten met genezen Hepatitis B kunnen deelnemen.
9. Recente of nog actieve klinisch significante maag/darm stoornissen zoals ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of eerdere totale of partiële gastrectomie.
10. Eerder doorgemaakte maligniteit in de laatste 5 jaar met uitzondering van basaalcelcarcinoom of cervixcarcinoom in situ of kanker in stadium 1 of 2 waarvan de behandeling als adequaat wordt beschouwd en die momenteel in complete remissie is sinds minstens 12 maanden.
11. Ongecontroleerd tekort aan magnesium of ongecorrigeerd tekort aan kalium te wijten aan potentiële effecten op het QT-interval.
12. Actuele of recente (minder dan 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel geleden) deelname aan andere klinische onderzoeken naar onderzoeksmiddelen en/ of interventionele procedures die strijdig worden geacht met de doelstellingen en uitvoering van dit onderzoek.
13. Vrouwen die zwanger zijn, plannen zwanger te raken tijdens de studie of borstvoeding geven, of mannen die plannen een kind te verwekken tijdens hun deelname aan deze studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-005101-31-NL |
| CCMO | NL48355.029.14 |