Open label, gerandomiseerde, crossover studie om de farmacokinetiek van BAY 1834845 na orale en intraveneuze dosering te onderzoeken, inclusief voedsel effect en absolute biologische beschikbaarheid (Deel A) en om het effect van BAY 1834845 op de farmacokinetiek van orale toediening methotrexaat te onderzoeken (Deel B) bij gezonde mannelijke vrijwilligers

BAY 1834845 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij
de behandeling van auto-immuun ziekten zoals reumatoïde artritis (RA). Bij deze
ziekten reageert het immuunsysteem op een abnormale manier op normaal weefsel.
Er wordt verwacht dat er met BAY 1834845 minder immuun reacties zullen zijn
omdat BAY 1834845 reageert met een enzym dat betrokken is bij immuun reacties
(interleukin-1 receptor-associated kinase 4 of IRAK4). BAY 1834845 bevindt zich
in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al
eerder aan mensen toegediend.

Als deelnemer aan Deel B van dit onderzoek krijgt de vrijwilliger ook
methotrexaat. Methotrexaat is een veelgebruikt middel voor de behandeling van
reuma.

Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe snel en in hoeverre BAY
1834845 in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden.
In beide delen worden onderzocht hoe BAY 1834845 wordt verdragen.

Deel A:
In Deel A wordt onderzocht wat de invloed van voedsel is op de opname van BAY
1834845.

Deel B:
In Deel B wordt de invloed van BAY 1834845 op de opname van methotrexaat
onderzocht.

Deel A:
Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger
gedurende 9 dagen (8 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen
(locatie UMCG) zult verblijven. De onderbreking tussen de toediening van het
onderzoeksmiddel is ten minste 14 dagen.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger BAY 1834845 toegediend als een
tablet met 240 milliliter water.

Alle vrijwilligers zullen het onderzoeksmiddel eenmaal zonder en tweemaal met
ontbijt krijgen, maar de volgorde waarin dit gebeurt, zal door loting worden
bepaald. In één periode krijgt de vrijwilliger BAY 1834845 na een
gestandaardiseerd vetrijk ontbijt dat binnen 20 minuten opgegeten moet zijn.
Het ontbijt moet in zijn geheel opgegeten worden. Tijdens een tweede periode
krijgt de vrijwilliger BAY 1834845 toegediend na een nacht nuchter zijn
(vasten; minimaal 10 uur niets eten of drinken). Tijdens de derde periode
krijgt de vrijwilliger een gestandaardiseerd ontbijt met een gemiddeld
vetgehalte, dat binnen 20 minuten opgegeten moet zijn. Het ontbijt moet in zijn
geheel opgegeten worden.

Voor alle groepen geldt dat de vrijwilliger na de inname zonder ontbijt ook
gedurende 4 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel nuchter moet blijven.
Daarna krijgt de vrijwilliger een lunch. Tijdens het vasten mag de vrijwilliger
wel water drinken, met uitzondering van 1 uur voor de toediening van het
onderzoeksmiddel.

Na inname van het onderzoeksmiddel zullen de handen en mond geïnspecteerd
worden door een van de onderzoekers.

Na de inname van het onderzoeksmiddel zonder ontbijt zal ook een i.v. infuus
met 0.1 mg 13C6 BAY 1834845 worden toegediend. Dit duurt ongeveer 15 minuten en
start ongeveer 3 uur na de inname van het tablet.

Deel B:

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger 3 tabletten methotrexaat met of
zonder 2 - 4 tabletten BAY 1834845 na een nacht nuchter zijn (vasten; minimaal
10 uur niets eten of drinken) of na een gestandaardiseerd ontbijt, toegediend
als een tablet met 240 milliliter water. Wanneer de vrijwilliger BAY 1834845
krijgt toegediend en of de vrijwilliger wel of geen ontbijt krijgt en wat voor
ontbijt dit zal zijn hoort de vrijwilliger bij de eerste binnenkomst in het
klinisch onderzoekscentrum. Als de vrijwilliger BAY 1834845 tweemaal toegediend
krijgt, krijgt de vrijwilliger de eerste tabletten op de avond van binnenkomst.

Voor beide perioden geldt dat de vrijwilliger na de inname ook gedurende 4 uur
na de toediening van het onderzoeksmiddel nuchter moet blijven. Daarna krijgt
de vrijwilliger een lunch. Tijdens het vasten mag de vrijwilliger wel water
drinken, met uitzondering van 1 uur voor de toediening van het onderzoeksmiddel.

Na inname van het onderzoeksmiddel zullen uw handen en mond geïnspecteerd
worden door een van de onderzoekers.

Deel A: Het onderzoek bestaat uit 3 periodes waarin de vrijwilliger éénmaal per periode BAY 1834845 moet innemen. BAY 1834845 wordt gegeven als een tablet met 120 mg van het onderzoeksmiddel. Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger het onderzoeksmiddel eenmaal zonder ontbijt, eenmaal na een ontbijt met een hoog vetgehalte en eenmaal met een normaal ontbijt. In de periode waarin de vrijwilliger het onderzoeksmiddel zonder ontbijt krijgt, krijgt de vrijwilliger ook 0.1 mg koolstof-13 (13C) verrijkt BAY 1834845 toegediend als een infuus van 15 minuten in een ader (intraveneus, i.v.). Het i.v. infuus bevat het onderzoeksmiddel >verrijkt> met 6 13C atomen op bepaalde plaatsen in het onderzoeksmiddel. 13C is een natuurlijke, stabiele (niet radioactieve) koolstof isotoop, een vorm van koolstof die een ander aantal neutronen bevat dan normaal koolstof (12C). In dit geval is er 1 extra neutron in de atoomkern aanwezig waardoor de isotoop zwaarder is en apart gedetecteerd kan worden. Deel B: Het onderzoek bestaat uit 2 periodes waarin de vrijwilliger 7.5 mg methotrexaat eenmaal met en eenmaal zonder BAY 1834845 moet innemen. Methotrexaat en BAY 1834845 worden gegeven als tabletten. Of de vrijwilliger tijdens een periode methotrexaat met of zonder BAY 1834845 krijgt wordt door loting bepaald. De hoeveelheid BAY 1834845 wordt later - op basis van de resultaten van Deel A en van een ander lopend onderzoek - bepaald maar is tussen 240 en 480 mg (tweemaal 120 of 240 mg met daartussen 12 uur, of eenmaal 240 of 480 mg). U zult voor de toediening van het onderzoekmiddel op de hoogte worden gebracht van de tijdstippen waarop en hoeveelheid die wordt toegediend. De geplande behandelingen staan in de tabel hieronder. Behandel volgorde Periode 1 Aantal tabletten Periode 2 Aantal tabletten 1 7.5 mg Methotrexaat 3 7.5 mg Methotrexaat 3 240-480 mg BAY 1834845 2-4 2 7.5 mg Methotrexaat 3 7.5 mg Methotrexaat 3 240-480 mg BAY 1834845 2-4

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt. Er is nog geen middel dat lijkt op BAY 1834845 op de markt.
Er zijn al wel onderzoeken gedaan of worden op dit moment gedaan met een
vergelijkbaar middel. Hiervan zijn echter nog geen gegevens openbaar. In een
onderzoek dat op dit moment gedaan wordt met BAY 1834845 werd het middel goed
verdragen in enkele doseringen tot 480 mg. De volgende bijwerkingen zijn het
meest in dit onderzoek waargenomen: een toename in het bloed van C-reactief
proteïne (een eiwit dat verbandhoud met ontstekingsreacties in het lichaam),
hoofdpijn en verkoudheid. Andere belangrijke bijwerkingen die zijn waargenomen
waren: hoesten, toename van de hoeveelheid bilirubine in het bloed,
misselijkheid, duizeligheid, buikgriep en neusverkoudheid.

De resultaten uit het preklinische onderzoek met BAY 1834845 geven aan dat
ernstige bijwerkingen niet waarschijnlijk zijn. Bij onderzoek naar de invloed
op de werking van het afweersysteem werden geen relevante verschillen gevonden.
Er zijn geen aanwijzingen dat BAY 1834845 wijzigingen aan kan brengen in het
genetisch materiaal in cellen (genotoxiciteit) en geen aanwijzingen voor
effecten op de huid als die wordt blootgesteld aan zonlicht (fototoxiciteit).

BAY 1834845 reageert met een enzym dat betrokken is bij immuun reacties (IRAK4)
en er wordt verwacht dat dit de immuunreactie verlaagd. In dit onderzoek wordt
het eiwit IRAK4 slechts kort verstoord door een eenmalige toediening van het
onderzoeksmiddel. Het wordt daarom niet verwacht dat u een verhoogd risico op
ernstige infecties zult hebben; een toegenomen gevoeligheid voor infecties kan
echter niet volledig worden uitgesloten. Tijdens dit onderzoek zullen extra
tests gedaan worden om te bepalen of zich in het bloed indicatoren voor
beginnende ontstekingen bevinden om veranderingen in een vroeg stadium te zien.

Er bestaat een theoretisch risico op overgevoeligheid/allergische reacties.

Methotrexaat is een middel dat al meer dan 25 jaar in lage doseringen op de
markt is voor de behandeling van reumatoïde artritis en andere auto-immuun
ziekten. De meest voorkomende bijwerkingen van lage doseringen methotrexaat
zijn onderdrukking van de activiteit van het beenmerg, waardoor minder
bloedcellen aangemaakt worden, tekort aan witte bloedcellen, en schade aan
slijmvliezen die zich uit als ontsteking van de mondslijmvliezen (stomatitis),
misselijkheid en andere maag en darm problemen. Andere bijwerkingen die vaak
voorkomen zijn onder andere malaise, abnormale vermoeidheid, rillingen en
koorts, duizeligheid en een verminderde weerstand tegen infecties. De
bijwerkingen komen vaker voor na gebruik over een langere periode. Tijdens
onderzoeken met gezonde vrijwilligers werden de volgende bijwerkingen
waargenomen: misselijkheid, braken, duizeligheid, hoofdpijn, buikklachten en
dunne ontlasting.