Multicenter, open-label vervolgonderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid op lange termijn van IgPro20 bij de onderhoudsbehandeling van chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) bij personen die onderzoek IgPro20_3003 voltooien.

Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) is een
verworven neurologische, demyeliniserende neuropathie met een veronderstelde
auto-immuungemedieerde pathogenese. Het klinisch beloop kan met
verslechteringen en verbeteringen gepaard gaan (relapsing-remitting) of
chronisch en progressief zijn, waarbij het eerste veel vaker voorkomt bij jonge
volwassenen.

De prevalentie van CIDP wordt geschat op ongeveer 4,7 per 100.000 volwassenen
en ongeveer 0,5 per 100.000 kinderen.

Primaire behandelingsmethoden omvatten IVIG*s (normale humane immunoglobulines
voor intraveneuze toediening) en plasmaferese en corticosteroïden, waarbij de
keuze meestal bepaald wordt op basis van beschikbaarheid, kosten en
bijwerkingenprofiel.

IgPro20 is een gebruiksklare formulering van humaan immunoglobuline G (IgG) met
*98% zuiverheid voor subcutane (SC) toediening. Het is in de Verenigde Staten
van Amerika (VS), de Europese Unie, Zwitserland, Latijns-Amerika, Oost-Europa,
Canada, Japan en Australië onder de merknaam Hizentra® goedgekeurd voor
primaire immunodeficiëntiesyndromen en het wordt vervaardigd in de fabriek van
CSL Behring (CSLB) in Bern, Zwitserland.

Het huidige onderzoek is een vervolgonderzoek van het hoofdonderzoek
IgPro20_3003. Klinische onderzoeken hebben de klinische werkzaamheid en
veiligheid aangetoond van het gebruik van IVIG*s om CIDP te behandelen.
Onderzoek IgPro20_3003 wordt uitgevoerd om bewijs te leveren dat subcutaan
immunoglobuline (SCIG) een alternatieve behandelingsmethode voor CIDP vormt
door de veiligheid en werkzaamheid van IgPro20 als onderhoudstherapie aan te
tonen bij proefpersonen die werden behandeld met IVIG en zijn overgegaan op
SCIG.
Het huidige vervolgonderzoek zal meer inzicht geven in de veiligheid en
werkzaamheid op lange termijn van de behandeling met IgPro20.

Primaire doelstelling: Evaluatie van de veiligheid op lange termijn van IgPro20.

Secundaire doelstellingen:
* Evaluatie van de veiligheid op lange termijn van IgPro20 per dosis.
* Evaluatie van de werkzaamheid van IgPro20.

Exploratieve doelstellingen:
* Evaluatie van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van het leven (HRQL).
Evaluatie van immunoglobuline G (IgG)-niveaus in serum.

Dit is een open-label, prospectief, multicentrisch uitbreidingsonderzoek voor
proefpersonen die week 25 van de subcutane (SC) behandeling hebben afgerond, of
die met succes een noodbehandeling kregen voor een CIDP-terugval tijdens de
SC-behandelingsperiode van het voorgaande hoofdonderzoek IgPro20_3003. Alle
geschikte proefpersonen moeten direct overgaan van onderzoek IgPro20_3003 op
het uitbreidingsonderzoek IgPro20_3004.
Proefpersonen die in aanmerking komen, zullen open-label IgPro20 (0,2 g/kg
lichaamsgewicht) per week gedurende 48 weken ontvangen.
Proefpersonen die een terugval ondervinden met IgPro20 0,2 g/kg lichaamsgewicht
krijgen de mogelijkheid om aan het onderzoek te blijven deelnemen met een
verhoging van de dosis IgPro20 naar 0,4 g/kg lichaamsgewicht. Proefpersonen die
in het onderzoek blijven met de IgPro20-dosis van 0,4 g/kg lichaamsgewicht
moeten binnen 4 weken (±2 dagen) met succes herstellen van de CIDP-terugval,
zoals bevestigd tijdens een bezoek aan het centrum, of anders zullen ze uit het
onderzoek worden teruggetrokken.
Succesvol herstel na een CIDP-terugval wordt gedefinieerd als de terugkeer van
de totale gecorrigeerde Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment
(INCAT)-score naar de baselinescore of een verbetering hiervan.
De laatste dosis IgPro20 wordt toegediend in week 48; na het afrondingsbezoek
(week 49) wordt de proefpersoon ter beoordeling van de onderzoeker behandeld
met de standaardzorg, d.w.z. de proefpersoon zal weer de CIDP-behandeling
krijgen die werd voorgeschreven door de behandelend arts. Als een proefpersoon
binnen 4 weken vóór het afrondingsbezoek (week 49) een CIDP-terugval heeft, zal
de proefpersoon blijven deelnemen aan het onderzoek en het afrondingsbezoek
(week 49) afleggen zoals gepland, gevolgd door behandeling naar inzicht van de
onderzoeker met standaardzorg.
Een proefpersoon die is ingeschreven volgens het oorspronkelijke protocol (9
december 2013) zal in week 25 de procedures volgens Amendement 2 ondergaan
nadat Amendement 2 in het centrum is goedgekeurd (overschakeling op Amendement
2 kan later dan week 25 plaatsvinden als nog geen goedkeuring aan het centrum
is verleend). Voor proefpersonen die tijdens de eerste 25 weken geen
CIDP-terugval hebben ondervonden, is een bijstelling van de IgPro20-dosis van
0,4 naar 0,2 g/kg lichaamsgewicht nodig. Voor proefpersonen onderworpen aan het
oorspronkelijke protocol (9 december 2013) die tijdens de eerste 25 weken
herstelden van een CIDP-terugval, zal de dosis IgPro20 voor de rest van het
onderzoek worden gehandhaafd op 0,4 g/kg lichaamsgewicht. Als ze na week 25 een
tweede terugval ondervinden, zullen ze uit het onderzoek worden teruggetrokken
volgens deze wijziging.

De duur van het onderzoek bedraagt maximaal 49 weken. De laatste dosis IgPro20 wordt in week 48 toegediend. > 48 weken met lage dosis IgPro20. Als een CIDP-terugval optreedt, hoge dosis IgPro20 tot week 48.

RISICO-BATENANALYSE

Risico
In de drie door CSLB uitgevoerde hoofdonderzoeken voor de goedkeuring van
IgPro20 voor de behandeling van primaire immunodeficiëntiesyndromen waren bijna
alle bijwerkingen (AE*s [99%]) licht of matig. Er was geen dosisafhankelijke
toename van het totale percentage AE*s, en geen van de onderzoeken leverde
bewijs voor ernstige systemische AE*s.
De vaakst gerapporteerde AEs in deze studies waren lokale reacties (zwelling,
erythema, warmte, kneuzingen, pijn, pruritis), gevolgd door hoofdpijn, diarree,
vermoeidheid, rugpijn, misselijkheid, gewrichtspijn, pijn in armen of benen,
hoest, huiduitslag, pruritis, braken, pijn bovenaan in buik, migraine, koorts
en pijn. Daarnaast werd na het op de markt brengen melding gemaakt van reacties
zoals overgevoeligheid, tremor, een brandend gevoel en ulcus op de plaats van
het infuus,alsook zeldzame voorvallen zoals anafylaxie, aseptische
meningitis-syndroom (AMS) en trombotische voorvallen. SC-infusies leiden
gewoonlijk tot lagere percentages hoofdpijn en andere systemische bijwerkingen
dan IV-infusies, wat toe te schrijven is aan de stabielere serum-IgG-
concentraties die worden bereikt met SCIG-behandeling (zie onderzoekersbrochure
van Hizentra).
Klinische studies en postmarketing ervaring met IgPro20 in pediatrische en
geriatrische patiënten geeft een globaal vergelijkbaar veiligheidsprofiel weer
als in volwassen patiënten.
Het risico dat uit plasma vervaardigde producten infectieuze agentia kunnen
overdragen werd beperkt door plasmadonors te screenen op voorafgaande
blootstelling aan pathogenen, en door plasmadonaties te testen op de
aanwezigheid van bepaalde infectiemarkers. Daarnaast worden verschillende
complementaire processen toegepast om virussen bij de vervaardiging van IgPro20
te verwijderen (incubatie bij pH 4, virusfiltratie, fractionering en
dieptefiltratie), processen die mogelijke virale transmissie doeltreffend
verminderen. Ook is onderzocht of het productieproces in staat is om de
hamster-geadapteerde scrapiestam 263K te elimineren, welke beschouwd wordt als
een model voor de ziekte van Creutzfeldt-Jakob en de variant-ziekte van
Creutzfeldt-Jakob. De resultaten toonden een aanzienlijke verwijdering aan van
het infectieuze agens door het productieproces in alle modelsystemen. Tot op
heden zijn geen virale infecties gerelateerd aan de infusie van IgPro20 gemeld.
De kans op het overdragen van infectieuze agentia kan echter niet volledig
worden uitgesloten.
Bij de aanvang van dit uitbreidingsonderzoek is het hoofdonderzoek nog gaande.
Daarom zal er nog geen definitieve beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van IgPro20 bij CIDP voorhanden zijn. Afhankelijk van deze
resultaten kan het uitbreidingsonderzoek worden gewijzigd, beëindigd of
voortgezet volgens plan.

Motivering van de in dit uitbreidingsonderzoek gebruikte dosis IgPro20
De vooraf geplande tussentijdse veiligheidsanalyse van IgPro20_3003 (maart
2014) nadat 89 proefpersonen waren gerandomiseerd voor IgPro20-behandeling of
behandeling met placebo, toonde geen veiligheidsproblemen aan. In totaal werden
2463 infusies toegediend voor de drie behandelingsgroepen (IgPro20 0,4 g/kg
lichaamsgewicht; IgPro20 0,2 g/kg lichaamsgewicht en placebo). Er waren 4
(4,5%) proefpersonen met ernstige, tijdens de behandeling optredende
bijwerkingen (2 proefpersonen met artralgie, 1 proefpersoon met een acute
allergische huidreactie en 1 proefpersoon die een operatie aan zijn enkel moest
ondergaan). Bij slechts 1 proefpersoon werd vastgesteld dat de ernstige,
tijdens de behandeling optredende bijwerking (acute allergische huidreactie)
verband hield met het geblindeerde onderzoeksmiddel. Al deze voorvallen waren
van tijdelijke duur en de proefpersonen waren aan het einde van het onderzoek
volledig hersteld. Deze resultaten suggereren dat beide doses IgPro20 goed
werden verdragen.
De lage dosis IgPro20 van onderzoek IgPro20_3003 is voor dit onderzoek gekozen
omdat wordt gesuggereerd dat dit de minimale werkzame dosis is die nodig is
voor het onder controle houden van CIDP. Bij proefpersonen met een hoge dosis
IgPro20 in onderzoek IgPro20_3003 zal de dosis worden verlaagd * dit komt
overeen met huidige richtlijnen om de dosis na een periode van stabiliteit te
verlagen. Proefpersonen met de lage dosis in onderzoek 3003 zullen doorgaan met
hun lage dosis en proefpersonen met placebo in onderzoek 3003 zullen beginnen
met de lage dosis.
De lage dosis IgPro20 zal worden toegediend in een kleiner volume, in
tegenstelling tot onderzoek 3003 waarbij de helft van de lage dosis IgPro20
bestond uit placebo om blindering mogelijk te maken van het grotere volume dat
nodig was voor behandeling met de hoge dosis IgPro20. Daarom wordt aangenomen
dat de lage dosis IgPro20 ten minste zo veilig zal zijn bij proefpersonen die
aan het uitbreidingsonderzoek deelnemen (waarbij reacties op de injectieplaats
door het kleinere volume tot een minimum worden beperkt), en nog steeds
effectief de CIDP onder controle kan houden.
Samenvattend is de lage dosis IgPro20 van onderzoek 3003 voor dit
uitbreidingsonderzoek gekozen als de waarschijnlijke minimale werkzame dosis.
De dosisverandering vormt geen specifiek risico en wordt aanbevolen door
huidige richtlijnen voor behandeling.
Zie ook rubriek 9.1.3 *Bijwerkingen van bijzonder belang*.

Voordelen
Het verwachte voordeel van het uitbreidingsonderzoek voor proefpersonen is de
voortzetting van SCIG-therapie bij proefpersonen die a) het hoofdonderzoek
hebben afgerond en werden behandeld met de hoge dosis of lage dosis IgPro20, of
b) een terugval hebben gehad na behandeling met placebo in het hoofdonderzoek
Volume tot maximaal 50 ml per infusieplaats
In onderzoek 3003 is maximaal 40 ml per infusieplaats toegestaan. De vooraf
geplande tussentijdse veiligheidsanalyse (maart 2014) nadat 89 patiënten waren
gerandomiseerd voor IgPro20-/placebobehandeling, toonde geen
veiligheidsproblemen met betrekking tot infusievolume aan. Het maximale
infusievolume per injectieplaats is in dit onderzoek daarom verhoogd naar 50
ml. Hierdoor kan een injectiespuit (50 ml) met IgPro20 worden gebruikt zonder
dat de infusienaald hoeft te worden vervangen, wat naar verwachting resulteert
in meer gemak, minder pijn en een verminderde infusietijd. De bijzonderheden
van de infusiemethode worden beschreven in rubriek 6.4.1.