Gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo gecontroleerde fase III studie (ASAP III studie) om het effect en de veiligheid van behandeling met Abatacept van patiënten met het primaire syndroom van Sjögren te evalueren.

Het primaire syndroom van Sjögren (pSS) is een chronische ontstekingsziekte met
autoimmuun kenmerken. pSS wordt gekenmerkt door progressieve lymfocyten
infiltratie van de exocriene klieren, met name de traan- en speekselklieren. De
belangrijkste klinische kenmerken zijn progressieve droogheid van de ogen,
mond, vagina en huid. Verder kunnen er verschillende andere problemen optreden,
waarvan ernstige vermoeidheid de meest voorkomende is. Patiënten worden beperkt
in hun dagelijkse activiteiten, en hebben een verlaagde kwaliteit van leven en
sociaal economische status. De geschatte prevalentie van pSS is tussen de
0.5-2%, wat pSS na reumatoïde artritis (RA) de meest voorkomende systemische
autoimmuun ziekte maakt. De meeste traditionele anti-reumatische medicijnen die
worden gebruikt bij RA en systemische lupus erithematosus (SLE) hebben beperkt
effect bij patiënten met pSS. Op dit moment zijn biologische medicijnen
geïntroduceerd in de behandeling van verschillende systemische autoimmuun
ziekten. Deze biologische medicijnen verbeteren of vervangen de conventionele
immuunsuppresieve behandeling. In tegenstelling tot RA en SLE, zijn er voor de
behandeling van pSS nog geen biologische medicijnen geregistreerd. Abatacept is
een volledig menselijke eiwit dat selectief het CD80/CD86:CD28 costimulatoire
signaal verbreekt dat nodig is voor volledige T-cel activatie, en T-cel
afhankelijke activatie van B cellen. Recent hebben we in een fase II open label
studie laten zien dat behandeling met abatacept de ziekteactiviteit verlaagd,
gemeten door de EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index en Patient
Reported Index (ESSDAI en ESSPRI). Daarnaast is gebleken dat abatacept veilig
is en slechts beperkte bijwerkingen geeft bij patiënten met pSS. Om deze
redenen is er een grotere en gerandomiseerde klinische trial nodig om
behandeling met abatacept bij pSS te onderzoeken. Daarnaast willen we
onderzoeken of er bepaalde factoren zijn die de effectiviteit van abatacept
beïnvloeden. Het microbioom zou een belangrijke rol kunnen spelen bij de
effectiviteit van immunotherapie.

Primair: Het onderzoeken van het effect van wekelijkse subcutane toediening van
abatacept v.s. placebo op ziekteactiviteit gemeten met de ESSDAI score bij
patiënten met pSS.
Secundair: Het onderzoeken van het effect van abatacept op klinische,
functionele, subjectieve en histologische parameters gedurende 48 weken. De
veiligheid van abatacept onderzoeken, door het optreden van (ernstige)
bijwerkingen en aan het medicament gerelateerde bijwerkingen, het stoppen met
behandeling door bijwerkingen, en laboratoriumafwijkingen vast te leggen
gedurende 48 weken.
Exploratief: Het onderzoeken van het effect van abatacept op laboratorium
parameters in patiënten met pSS. Onderzoeken of de effectiviteit van de
behandeling van abatacept wordt beïnvloed door het microbioom.

Het eerste gedeelte van het onderzoek is een 24 weken durende gerandomiseerde,
dubbel blinde, placebo gecontroleerde fase III studie om het effect en de
veiligheid van abatacept te onderzoeken in patiënten met pSS. De primaire
uitkomstmaat (ESSDAI) wordt na 24 weken geëvalueerd. Het tweede gedeelte van
het onderzoek bestaat uit een open label studie waarin alle patiënten abatacept
zullen krijgen gedurende 24 weken. De totale studieduur is 48 weken.

Wekelijkse subcutane toediening van 125mg abatacept gedurende maximaal 48 weken.

Wekelijkse subcutane injecties met abatacept of placebo worden gedurende 48
weken door patienten of hun huisarts toegediend. Bij de screening voor het
onderzoek wordt bloed afgenomen, een hartfilpmje gemaakt, een thoraxfoto
gemaakt, een zwangerschaptest afgenomen en worden de patiënten getest op HIV,
latente tuberculose en virale hepatiti. Bij patiënten die nog nooit een
speekselklierbiopt hebben gehad, wordt een parotisbiopt afgenomen om de
diagnose pSS met meer zekerheid te kunnen vaststellen. In week 0 bezoeken de
patiënten de verpleegkundig specialist voor de eerste abatacept injectie, en om
te leren om zelfstandig subcutane injecties toe te dienen. Patiënten worden
vooraf aan de studie, in week 0 en 8 keer gedurende de behandeling gezien door
de reumatoloog of verpleegkundig specialist. Tijdens deze bezoeken wordt
lichamelijk onderzoek gedaan, bloed afgenomen, en worden patiënten gevraagd om
een vragenlijst in te vullen over ziekteactiviteit, vermoeidheid en kwaliteit
van leven. Vrouwen worden tevens gevraagd om een vragenlijst over seksuele
functie in te vullen in week 0, in week 24 en week 48. Vooraf aan de studie en
4 keer tijdens de behandeling bezoeken de patiënten kaakchirurg en de oogarts.
De kaakchirurg verzamelt speeksel, een pijnloze procedure die 15 minuten duurt.
In week 0, 24 en 48 wordt er een echografie van de speekselklieren gedaan.
Patiënten waarvan een recent parotisbiopt beschikbaar is worden gevraagd om
toestemming te geven voor een tweede biopt, 24 weken na de start van
behandeling. Dit biopt wordt afgenomen via een kleine snee rond de oorlel onder
lokale verdoving. De procedure duurt ongeveer 15 minuten en de wond heelt over
het algemeen zonder complicaties. De oogarts doet enkele onderzoeken om de
traanklierfunctie te onderzoeken, verzamelt tranen en neemt cellen af van het
oogoppervlak door middel van impressie cytologie. De bezoeken aan de
reumatoloog, kaakchirurg en oogarts worden op dezelfde dag gepland. Elk bezoek
duurt ongeveer 20-30 minuten. Bezoeken aan bovenstaande specialisten zijn
onderdeel van het reguliere Sjögren protocol. Normaal gesproken bezoeken
patiënten hun specialisten ten minste twee keer per jaar. Deelnemers aan dit
onderzoek brengen daarom 8 extra bezoeken aan het ziekenhuis.
Een aanvullend onderdeel van de studie, waarvoor patiënten specifiek om
toestemming worden gevraagd en wat niet verplicht is voor deelname aan de
studie, is het verzamelen van microbioom monsters. Patiënten worden gevraagd om
een een monster van het wangslijmvlies te verzamelen dmv een wattenstaafje, een
spoeling van de mond te verrichten en een ontlastingsmonster te verzamelen, op
drie momenten (vooraf aan behandeling, in week 24 en in week 48). De monsters
worden door de patiënt thuis verzameld en bewaard in de vriezer. De patiënt
neemt de monsters in een koeltas mee naar de volgende afspraak bij de
reumatologie. Daarnaast moet bij de start van de studie een vragenlijst worden
ingevuld met 85 vragen. Het invullen van deze vragenlijst kost maximaal 50
minuten en kan thuis worden gedaan. Als de patiënt niet mee wil doen aan dit
onderdeel van het onderzoek, heeft dit geen effect op de andere onderdelen van
het onderzoek.
In een pilot onderzoek betreffende intraveneuze behandeling met abatacept bij
patiënten met pSS, was de veiligheid van abatacept vergelijkbaar met de
veiligheid van abatacept bij patiënten met RA. Er traden geen ernstige
bijwerkingen op, en er zijn geen patiënten gestopt met de studie vanwege
bijwerkingen. Bristol-Myer Squibb heeft de veiligheid van subcutane behandeling
met abatacept bij patiënten met reumatoïde artritis onderzocht. Subcutaan
abatacept was veilig en werd goed getolereerd door patiënten met RA. De
veiligheid van subcutaan abatacept was vergelijkbaar met de veiligheid van
intraveneus abatacept. Op basis van eerder onderzoek, zijn de belangrijkste
risico's van behandeling met abatacept het ontstaan van mogelijk ernstige
infecties, lokale reacties op de injectie, en verergering van de klachten van
de longen bij patiënten met COPD.

Voor RA zijn er vele traditionele en biologische DMARD's beschikbaar. Voor het
syndroom van Sjögren zijn de systemische behandelopties echter beperkt, en zijn
effectieve behandelingen nog niet geregistreerd voor Sjögren. Behandeling van
patiënten met pSS met abatacept heeft veelbelovende resultaten laten zien.
Abatacept verlaagt de ziekteactiviteit, maar verbetert ook de kwaliteit van
leven. Traditionele DMARD's hebben dit effect niet. Patiënten die eerder niet
konden werken of beperkt werden in hun dagelijkse activiteiten gaven aan dat ze
hun werk en activiteiten weer konden oppakken. Daarom gaan wij er van uit, op
basis van klinische ervaring en de beschikbare literatuur, dat de voordelen van
deelname aan deze studie groter zijn dan de belasting en risico's die deze
behandeling met zich meebrengt.