Een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase 3-onderzoek naar pembrolizumab + epacadostat vs. pembrolizumab + placebo als behandeling voor recidiverend of progressief, gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij patiënten bij wie een eerstelijns platinabevattend chemotherapieregime voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte faalde (KEYNOTE-698/ECHO-303)

1. Aanwezigheid van histologisch bevestigde diagnose van UC van het nierbekken, de urineleider, de blaas of de urinebuis, van het overgangsceltype of een combinatie van overgangs-/niet-overgangsceltype (voornamelijk overgangscel).;2. Aanwezigheid van progressie of recidief van UC na één eerder platinabevattend chemotherapieregime voor gemetastaseerde of niet-resecteerbare, lokaal gevorderde ziekte. Er zijn geen aanvullende systemische behandelingslijnen toegestaan.;3. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie aan de hand van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (magnetic resonance imaging, MRI) volgens RECIST 1.1, zoals bepaald aan de hand van beoordeling door de onderzoeker/radiologie in het lokale centrum.
a. Als proefpersonen slechts 1 meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1, dan dient het biopt te worden verkregen op basis van de niet-beoogde laesie of archiefweefsel.
b. Als proefpersonen slechts 1 meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1, dan mag deze laesie zich niet in het gebied van eerdere bestraling hebben bevonden, tenzij er gedocumenteerde progressie van de laesie(s) is.;4. Een gearchiveerd weefselmonster of nieuw verkregen kernnaald- of excisiebiopt hebben afgestaan van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald, voor PD-L1-analyse. Een nieuw verkregen biopt verdient sterk de voorkeur maar is niet vereist als gearchiveerd weefsel geschikt is voor analyse. Als ongekleurde coupes worden ingediend, dan dienen vers gesneden coupes binnen 14 dagen na het moment van snijden bij het centraal laboratorium te worden ingediend. Raadpleeg paragraaf 9.8.1 in het protocol voor uitleg. De PD-L1-status (CPS *10 of CPS <10) dient voorafgaand aan randomisatie te worden bepaald door het centraal laboratorium. Deelnemers zullen worden uitgesloten als PD-L1-status niet kan worden bepaald.;5. Verdwijning van alle toxiciteiten en eventuele toxisch(e) effect(en) van de meest recente voorafgaande behandeling tot graad 1 of minder (met uitzondering van alopecia). Proefpersonen met neuropathie van * graad 2 vormen een uitzondering en kunnen worden ingeschreven.;6. * 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier.;7. Performancestatus van 0-1 volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.;Mannelijke deelnemers:
8. Een mannelijke deelnemer dient akkoord te gaan met het gebruik van een anticonceptiemiddel gedurende de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis in de onderzoeksbehandeling, en gedurende deze periode af te zien van het doneren van sperma.;Vrouwelijke deelnemers:
* Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de volgende voorwaarden:
a.) Geen vruchtbare vrouw (woman of childbearing potential, WOCBP)
OF
b.) Een WOCBP die akkoord gaat met het volgen van de anticonceptierichtlijnen, gedurende de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen (komt overeen met de tijd die nodig is om eventuele onderzoeksbehandelingen met MK-3475 en epacadostat te elimineren) na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.;9. De deelnemer (of wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger indien van toepassing) verstrekt schriftelijke toestemming voor het onderzoek op basis van informatie.;10. Aanwezigheid van een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in het protocol. Monsters dienen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie te worden verzameld.

1. Aanwezigheid van urotheelcarcinoom dat geschikt is voor lokale behandeling met curatieve intentie.;2. Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de geneesmiddelabsorptie kan beïnvloeden.;3. Aanwezigheid van klinisch significante hartziekte, waaronder instabiele angina, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of congestief hartfalen in klasse III of IV volgens de New York Heart Association. Medisch beheerste aritmie die stabiel is met medicatie is toegestaan.;4. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal elektrocardiogram (ECG) die, naar de mening van de onderzoeker, van klinische betekenis is. Bij screening gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec wordt uitgesloten (gecorrigeerd door formule van Fridericia of formule van Bazett). Als een enkelvoudige QTc > 480 milliseconde is, dan kan de deelnemer worden ingeschreven als het gemiddelde QTc voor de 3 ECG's < 480 milliseconde is.;5. Aanwezigheid van een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.;6. Aanwezigheid van een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangst van chronische systemische behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednisonequivalent overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.;7. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. ;8. Aanwezigheid van bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen als zij radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder aangetoonde progressie gedurende ten minste 4 weken aan de hand van herhaalde beeldvorming (houd er rekening mee dat herhaalde beeldvorming tijdens de screening van het onderzoek dient te worden uitgevoerd), klinisch stabiel zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in de onderzoeksbehandeling.;9. Aanwezigheid van ernstige overgevoeligheid (* graad 3) voor de onderzoeksbehandeling (pembrolizumab en epacadostat) en/of één of meerdere van de bestanddelen ervan.;10. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.;11. Aanwezigheid van een bekende voorgeschiedenis van of een positieve test op actieve hepatitis B (reactief voor HBsAg [hepatitis B-oppervlakteantigeen]) of actieve hepatitis C (HCV RNA). ;12. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis.;13. Aanwezigheid van een actieve infectie die systemische behandeling vereist.;14. Een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Hiv-test is niet vereist, tenzij deze verplicht is door plaatselijke gezondheidsinstanties.;15. Aanwezigheid van bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden kunnen belemmeren.;16. Een WOCBP met een positieve zwangerschapstest op urine binnen 72 uur voorafgaand aan randomisatie (zie bijlage 2). Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest op serum nodig.;17. Ontvangst van een eerdere behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti PD-L2-middel, IDO1-remmer of een op een andere stimulerende of co-inhibitoire T-cel-receptor gericht middel (bv. CTLA-4, OX 40, CD137), of een ander antilichaam of geneesmiddel dat gericht is op T-cel-costimuleringsroutes in de adjuvante of gevorderde/gemetastaseerde setting.;18. Ontvangst van een eerdere systemische antikankerbehandeling, waaronder onderzoeksmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.;19. Binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie radiotherapie ondergaan. Deelnemers dienen hersteld te zijn van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten (tot graad * 1) en geen corticosteroïden nodig te hebben. Er is een uitspoeling van 1 week toegestaan voor palliatieve bestraling (* 2 weken radiotherapie) bij niet-CZS-ziekte.;20. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis in de onderzoeksbehandeling. ;21. Ontvangst van een behandeling met een MAOI, melatoninesupplement of UGT1A9-remmer binnen 21 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling, of verwachte behoefte aan één van deze verboden medicaties tijdens de behandelingsfase. ;22. Een voorgeschiedenis van SS na het krijgen van serotonerge geneesmiddelen.;23. Huidige of eerdere deelname aan een studie naar een onderzoeksgeneesmiddel, of gebruik van een onderzoekshulpmiddel in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.;24. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.